综述：长链非编码RNA（lncRNAs）在胃癌免疫中的新兴作用：从免疫逃逸到铁死亡（Ferroptosis）及代谢重编程

《Biochemical and Biophysical Research Communications》：The Emerging Landscape of lncRNAs in Gastric Cancer Immunity: From Immune Escape to Ferroptosis and Metabolic Reprogramming

胃癌中长链非编码RNA通过代谢重编程、铁依赖性脂质过氧化等机制调控免疫微环境，影响免疫治疗反应和预后，可作为生物标志物和治疗靶点。

　　

张彦涛|涂彦阳|郭宇|王洪达

中国广东省遵义医科大学珠海校区第五临床学院临床医学系

摘要

胃癌（GC）仍然是全球主要的健康挑战，尤其是在东亚地区。免疫检查点抑制剂的临床效果受到普遍存在的免疫逃逸和异质性肿瘤免疫微环境（TIME）的限制。长链非编码RNA（lncRNAs）迅速成为这些过程的关键调节因子，其功能远远超出了最初认为的非功能性角色。通过与染色质调节因子、RNA结合蛋白、microRNAs、代谢酶和RNA修饰机制的复杂相互作用，lncRNAs调控了多种途径，共同塑造了胃癌中的抗肿瘤免疫。最新研究表明，lncRNAs调节PD-L1的表达，控制免疫抑制细胞（如调节性T细胞和M2巨噬细胞）的招募和极化，并改变细胞因子和趋化因子信号通路，从而形成免疫耐受的微环境。同时，与铁死亡、代谢和缺氧反应相关的lncRNAs（如AC129507.1、CBSLR、NR_033928和HCP5）通过调节脂质过氧化、谷氨酰胺利用、脂肪酸氧化和氧化还原平衡，将代谢重编程与免疫抑制联系起来。此外，与自噬、衰老和凋亡相关的lncRNAs也影响免疫原性细胞死亡、应激适应和炎症分泌组。表观转录组调控，包括m⁶A和m⁵C依赖的lncRNA稳定性和功能调节，进一步将p53信号通路与免疫控制整合在一起。这些发现表明，lncRNAs是胃癌中免疫逃逸、治疗抵抗和TIME重塑的主要调节因子。多组学分析和RNA靶向药物递送的进步为利用lncRNAs作为预后和免疫治疗反应的生物标志物，以及作为使肿瘤对ICIs敏感、诱导铁死亡和进行代谢干预的治疗靶点提供了有希望的途径。继续的机制研究和转化研究对于充分发挥lncRNA导向的精准免疫治疗在胃癌中的潜力至关重要。

引言

胃癌（GC）仍然是全球癌症发病率和死亡率的主要原因之一，在中国、日本和韩国等东亚国家尤为严重。尽管外科手术、化疗和靶向治疗取得了进展，但晚期GC患者的总体生存率仍然很低1, 2, 3, 4。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs），特别是针对PD-1/PD-L1的抗体，改变了治疗格局，并为部分患者带来了显著益处5, 6, 7, 8, 9, 10。然而，GC的客观应答率仍然有限，许多患者在治疗过程中表现出原发性抵抗或迅速发展出获得性抵抗。这种治疗失败在很大程度上反映了GC复杂的免疫抑制性肿瘤免疫微环境（TIME），其特征是免疫浸润异质性、基质屏障、代谢限制以及肿瘤细胞、免疫细胞、成纤维细胞、内皮细胞和细胞外基质成分之间的动态相互作用。

长链非编码RNA（lncRNAs）是一类长度超过200个核苷酸且不具备蛋白质编码潜力的RNA转录本，已成为肿瘤生物学的关键调节因子11, 12。根据其亚细胞定位，lncRNAs参与广泛的分子过程，包括染色质重塑、转录调控、RNA剪接、竞争性内源性RNA（ceRNA）网络、RNA–蛋白质支架的形成以及m?6A或m?5C甲基化等RNA修饰的调节13, 14, 15, 16, 17。重要的是，越来越多的证据表明，lncRNAs通过调节免疫检查点表达、抗原呈递、细胞因子信号传导、免疫细胞招募和肿瘤–免疫代谢相互作用，对癌症免疫产生深远影响18, 19, 20。通过其与信号通路、代谢、铁死亡、自噬和应激反应的相互作用，lncRNAs作为中心“建筑师”，塑造了TIME的功能状态。

在胃癌中，lncRNAs的免疫学作用尤为重要，因为免疫异质性、缺氧、代谢重编程和基质纤维化共同作用，产生了免疫排斥或免疫抑制的表型21, 22。越来越多的研究发现了多种与免疫相关的lncRNAs，它们影响肿瘤进展、调节铁死亡和自噬、重编程代谢途径、改变细胞因子谱或调节RNA修饰酶23, 24, 25。此外，已经开发出几种特定的GC lncRNA特征，用于分层预后、推断免疫浸润和预测对ICIs的潜在反应。这些发现强调了需要一个全面和机制性的综述，以整合这些快速发展的见解。

在这篇综述中，我们系统总结了参与胃癌免疫的lncRNAs的最新研究进展。我们重点关注它们在免疫逃逸、铁死亡调节、代谢重编程、自噬调节和RNA修饰依赖性信号传导中的机制贡献。我们还强调了它们对TIME重塑、治疗抵抗和临床转化的影响，包括生物标志物的开发和治疗靶点的探索。通过整合分子、免疫学和代谢学的视角，这篇综述旨在提供一个连贯的框架，以理解与免疫相关的lncRNAs如何协调胃癌复杂的肿瘤–免疫生态系统，以及这些见解如何为下一代治疗策略提供信息。

部分摘要

胃癌（GC）是全球癌症发病率和死亡率的主要原因之一，在中国、日本和韩国等东亚国家的负担尤为沉重。尽管外科手术、化疗和靶向治疗取得了进展，但晚期GC的总体生存率仍然很低1, 2, 3, 4。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs），特别是针对PD-1/PD-L1的抗体，改变了治疗格局，并为部分患者带来了显著益处5, 6, 7, 8, 9, 10。然而，GC的客观应答率仍然有限，许多患者在治疗过程中表现出原发性抵抗或迅速发展出获得性抵抗。这种治疗失败在很大程度上反映了GC复杂的免疫抑制性肿瘤免疫微环境（TIME），其特征是免疫浸润异质性、基质屏障、代谢限制以及肿瘤细胞、免疫细胞、成纤维细胞、内皮细胞和细胞外基质成分之间的动态相互作用。

长链非编码RNA（lncRNAs）是一类长度超过200个核苷酸且不具备蛋白质编码潜力的RNA转录本，已成为肿瘤生物学的关键调节因子11, 12。根据其亚细胞定位，lncRNAs参与多种分子过程，包括染色质重塑、转录调控、RNA剪接、竞争性内源性RNA（ceRNA）网络、RNA–蛋白质支架的形成以及m?6A或m?5C甲基化等RNA修饰的调节13, 14, 15, 16, 17。重要的是，越来越多的证据表明，lncRNAs通过调节免疫检查点表达、抗原呈递、细胞因子信号传导、免疫细胞招募和肿瘤–免疫代谢相互作用，对癌症免疫产生深远影响18, 19, 20。通过其与信号通路、代谢、铁死亡、自噬和应激反应的相互作用，lncRNAs作为中心“建筑师”，塑造了TIME的功能状态。

在胃癌中，lncRNAs的免疫学作用尤为重要，因为免疫异质性、缺氧、代谢重编程和基质纤维化共同作用，产生了免疫排斥或免疫抑制的表型21, 22。越来越多的研究发现了多种与免疫相关的lncRNAs，它们影响肿瘤进展、调节铁死亡和自噬、重编程代谢途径、改变细胞因子谱或调节RNA修饰酶23, 24, 25。此外，已经开发出几种特定的GC lncRNA特征，用于分层预后、推断免疫浸润和预测对ICIs的潜在反应。这些发现强调了需要一个全面和机制性的综述，以整合这些快速发展的见解。

在这篇综述中，我们系统总结了参与胃癌免疫的lncRNAs的最新研究进展。我们重点关注它们在免疫逃逸、铁死亡调节、代谢重编程、自噬调节和RNA修饰依赖性信号传导中的机制贡献。我们还强调了它们对TIME重塑、治疗抵抗和临床转化的影响，包括生物标志物的开发和潜在的治疗靶点。通过整合分子、免疫学和代谢学的视角，这篇综述旨在提供一个连贯的框架，以理解与免疫相关的lncRNAs如何协调胃癌复杂的肿瘤–免疫生态系统，以及这些见解如何为下一代治疗策略提供信息。

部分摘要

胃癌中与免疫相关的lncRNAs概述

越来越多的转录组和功能研究揭示了胃癌中长链非编码RNA的广泛失调[26]。高通量测序数据集（如TCGA-STAD、GEO队列）和大规模的中国测序项目已经识别出数百种与肿瘤进展、上皮–间质转化（EMT）、代谢重编程、干细胞性和治疗抵抗相关的差异表达lncRNAs。其中许多分子，如UCA1、SNHG15、CCAT1等

lncRNAs作为胃癌中免疫逃逸的核心驱动因素

免疫逃逸是胃癌的一个定义性特征，也是对免疫检查点抑制剂抵抗的主要决定因素。肿瘤细胞采用多种分子策略来逃避免疫监视，包括上调免疫检查点分子、抑制抗原呈递、诱导免疫抑制性免疫亚群以及重塑肿瘤微环境，以创建物理和生化屏障37, 38。越来越多的证据表明，长链

胃癌肿瘤免疫微环境的空间重塑：不同空间生态位中的lncRNA异质性

单细胞RNA测序和空间转录组技术的最新进展大大提高了我们对胃癌肿瘤免疫微环境（TIME）的理解，揭示了仅通过批量转录组分析无法捕捉到的高度空间异质性51, 52。虽然大多数与免疫相关的lncRNAs是通过批量RNA-seq方法鉴定出来的，但这些方法本质上是对异质性细胞群体的信号进行平均处理

肿瘤细胞死亡与免疫界面中的铁死亡相关lncRNAs

铁死亡是一种由铁依赖的脂质过氧化驱动的受调控的细胞死亡形式，最近被确定为肿瘤进展、治疗敏感性和抗肿瘤免疫的关键决定因素。与凋亡或坏死不同，铁死亡涉及深刻的代谢重编程——特别是在铁处理、谷胱甘肽合成和脂质代谢方面——并且它产生的损伤相关分子模式（DAMPs）可以激活免疫监视59, 60, 61。在胃癌中

代谢重编程：lncRNA介导的代谢与免疫之间的相互作用

代谢重编程是胃癌的一个定义性特征，使肿瘤细胞能够适应缺氧、营养缺乏和治疗压力，同时塑造一个免疫抑制性微环境71, 72, 73。葡萄糖、脂质、氨基酸和线粒体代谢的改变不仅维持了肿瘤细胞的存活，还对细胞毒性T细胞、巨噬细胞、树突状细胞和其他免疫细胞群体施加了直接的功能限制

自噬、衰老和凋亡：塑造胃癌免疫的非经典程序

尽管胃癌中的免疫逃逸通常归因于免疫检查点的上调和免疫抑制性细胞的浸润，但非经典细胞程序（包括自噬、衰老和凋亡）也对肿瘤免疫微环境（TIME）产生深远影响。这些过程调节抗原呈递、免疫监视、细胞因子分泌和肿瘤细胞死亡的免疫原性。新兴证据表明，多种lncRNAs调节这些非经典

RNA修饰、p53相关的lncRNAs和免疫调节

RNA修饰是长链非编码RNA在胃癌中塑造肿瘤生物学和免疫反应的另一个调节层。在已知的170多种RNA修饰中，N6-甲基腺苷（m⁶A）和5-甲基胞嘧啶（m⁵C）是最被广泛研究的表观转录组标记，它们调节RNA的稳定性、结构、定位和翻译。这些修饰由特定的“写入者”、“擦除者”和“读取者”动态控制，lncRNAs可以

临床意义：生物标志物、风险分层和治疗机会

越来越多地认识到与免疫相关的lncRNAs是胃癌肿瘤进展和免疫逃逸的关键调节因子，这具有重要的临床意义。这些分子不仅提供了对免疫治疗抵抗机制的见解，而且还作为预后评估、免疫分层和治疗干预的有希望的生物标志物85, 86, 87, 88。随着免疫检查点抑制剂的临床应用不断扩大，了解lncRNAs

结论和未来展望

过去十年，我们对长链非编码RNA在胃癌中的多方面作用有了显著的认识。曾经被认为是转录噪声的lncRNAs现在被认为是肿瘤免疫、代谢适应、铁死亡敏感性、自噬、RNA修饰和应激反应不可或缺的调节因子123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130。正如在各种机制研究和高分辨率多组学分析中所展示的那样，与免疫相关的lncRNAs

CRediT作者贡献声明

王洪达：撰写 – 审稿与编辑、撰写 – 原稿、可视化、监督、软件、资源、项目管理、调查、数据整理、概念化。郭宇：撰写 – 审稿与编辑、撰写 – 原稿、可视化、监督、软件、资源、项目管理、方法学、数据整理、概念化。涂彦阳：撰写 – 审稿与编辑、撰写 – 原稿、可视化、监督、软件、资源、项目

伦理批准和参与同意

不适用。

出版同意

不适用。

数据和材料的可用性

不适用。本综述中讨论的所有数据均来自先前发表的研究。

利益冲突

作者声明与本文的发表没有利益冲突。

资助

本研究未获得特定资助。

利益冲突声明

作者声明与本文的发表没有利益冲突。

致谢

不适用。