综述：视黄酸的抗氧化调节机制及其在氧化应激相关疾病中的治疗潜力

《Biochemical Pharmacology》：Antioxidant regulatory mechanisms of retinoic acid and its therapeutic potential in oxidative Stress-Related diseases

视黄酸（RA）作为维生素A的活性代谢物，通过核受体RAR/RXR调控基因表达，发挥抗氧化、抗炎及抗凋亡作用。其缓解氧化应激的机制涉及Nrf2-Keap1通路激活及抗氧化酶表观遗传调控，在神经退行性疾病、癌症、心血管疾病和光老化治疗中展现潜力。本研究系统综述RA调控氧化应激的分子机制，评估其在相关疾病中的治疗前景，为未来RA应用提供理论依据。

　　

唐雅轩|吕东英|胡伟同

中国中医科学院实验动物研究中心，浙江中医药大学，杭州310053，中国

摘要

作为维生素A的代谢物，视黄酸（RA）与核受体（RAR/RXR）结合以产生效应并调节基因表达，表现出抗氧化、抗炎和抗凋亡活性[1]。氧化应激由内源性和外源性因素引起，导致活性氧（ROS）在特定区域过度积累，这可能损害细胞成分并引发神经退行性疾病、癌症、心血管疾病和光老化。RA通过多种分子机制调节氧化应激，包括与核因子红系2相关因子2- Kelch样ECH相关蛋白1（Nrf2-Keap1）途径的相互作用以及对抗氧化酶的表观遗传调控[2]。研究表明，RA在治疗多种疾病方面具有显著益处，包括神经退行性疾病、皮肤衰老、肥胖和代谢综合征。本综述旨在概述RA调节氧化应激的分子机制，并评估其在这些疾病中的治疗潜力，为未来RA在预防和治疗这些疾病中的应用提供见解。

引言

视黄类物质——也称为视黄酸（RA）——指的是所有属于维生素A或具有类似化学性质的化合物。RA是维生素A的代谢物，是一种完全来自饮食来源的脂溶性分子，对眼睛、脊髓和大脑等不同器官的发育至关重要[1]。RA通过与一系列核受体（RARs/RXRs）结合来调节基因表达，从而发挥多种生理功能[2]。此外，RA还具有抗氧化、抗炎和抗凋亡作用[3]，在控制细胞增殖、分化和凋亡方面发挥着重要作用[4]。虽然RA因用于治疗痤疮而广为人知[5]，但许多研究也证明了其在神经退行性疾病、癌症、心血管疾病和光老化中的治疗潜力。RA对细胞死亡和存活的调控在其应用于各种疾病时尤为重要。

活性氧（ROS）的产生可以分为内源性和外源性来源。外源性来源通常来自环境、药物、饮食和物理因素。例如，紫外线辐射和刺激性食物可能诱导ROS的生成。内源性ROS的产生途径包括线粒体呼吸链活动、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶（NOX）介导的生成、过氧化物酶体代谢和炎症诱导的过程。在线粒体电子传递链中，复合体I和III在氧化磷酸化过程中产生ROS——尤其是超氧阴离子（O₂^?·）；在正常代谢条件下，1-2%的氧气会被还原为ROS[6]。NOX酶是细胞信号传导和免疫反应中的关键因子，将分子氧（O₂）转化为超氧阴离子（O₂^?·）[7]。当发生炎症或免疫反应时，活化的炎症细胞会释放ROS。线粒体功能障碍也会导致ROS清除不足。ROS的过度产生或清除不足会导致氧化应激，进而破坏细胞脂质、蛋白质和DNA[8]。鉴于氧化应激与神经退行性疾病、癌症、心血管疾病和光老化密切相关，减轻氧化应激是RA的重要功能。研究RA在疾病发病机制中调节氧化应激的精确机制将大大扩展其治疗应用范围[9]。

鉴于氧化应激在疾病进展中的核心作用，理解RA的抗氧化调控机制对于开发新的治疗策略至关重要。本综述旨在全面概述RA调节氧化应激的分子途径，并评估其在氧化应激相关疾病中的治疗潜力。通过将基础分子见解与临床应用相结合，我们希望为基于RA的干预措施在这些疾病的预防和治疗中指明未来方向。

本综述系统地检索了PubMed和Web of Science数据库（截至2025年1991年的文献），使用关键词“视黄酸”和“氧化应激”，重点关注过去十年发表的高影响力原创研究和综述文章。通过手动筛选纳入了最具代表性的研究结果。

部分内容摘录

代谢途径和基本信号传导范式

维生素A（视黄醇）是一种必需的脂溶性微量营养素，不能在体内合成，必须通过摄入富含类胡萝卜素的植物材料或动物产品中的现成视黄类物质来获取（内部机制如图1所示）[10]。吸收后，这些维生素A衍生物以视黄类物质的形式储存在专门的储存库中，包括肝细胞、肺上皮细胞、造血微环境和肾组织。储存在组织中的视黄类物质会被动员出来

缺血性中风

缺血性中风（IS）是最常见的中风类型，其原因是脑动脉阻塞[24]。由于大脑的阻塞，会产生ROS，导致氧化应激和神经元细胞损伤，这是IS的一个重要机制（如图4所示）。氧化应激是缺血性中风的重要原因。如果没有及时干预，由于血液供应不足引起的神经元细胞损伤可能导致周围组织的死亡

临床试验

表1显示，RA通过多靶点调控（分化诱导、免疫调节和抗氧化作用）在肿瘤和皮肤病的治疗中占据重要地位，其应用方式取决于疾病的微环境（例如，AML采用口服给药，痤疮采用局部应用）。

在肿瘤治疗中，RA最广泛且有效地用于急性髓系白血病（AML/APL）的治疗。其核心机制是针对早幼粒细胞

结论

本文综述了大量文献和临床研究案例，探讨了RA在多种疾病中的广泛应用。尽管已经进行了大量关于RA治疗效果的基础研究，但最近的临床研究主要集中在肿瘤和皮肤病的治疗上[139]。未来，在神经退行性疾病、各种心血管疾病以及肝肾疾病方面的研究具有巨大潜力。

出版同意

所有参与者均明确同意将其数据和结果用于学术出版。

数据和材料的可用性

手稿中引用的所有第三方图像和数据均已获得适当的版权许可。

作者贡献

唐雅轩撰写了主要文本并准备了图表；吕东英参与了多个章节的撰写和修订；胡伟同提出了研究概念并进行了最终修订。

未引用的参考文献

[29], [75]。

CRediT作者贡献声明

唐雅轩：撰写——初稿，资金获取。吕东英：撰写——审阅与编辑。胡伟同：撰写——审阅与编辑，项目管理，概念构思。

伦理批准

不适用。

资助

作者获得了浙江中医药大学的支持2023JKJNTZ05。

利益冲突声明

所有作者确认他们没有可能影响本研究结果的隶属关系或财务利益。

致谢

不适用