《Biochemical Pharmacology》：Secukinumab: A new Hope for precision treatment of Acute kidney injury
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Th17细胞通过分泌IL-17A加剧急性肾损伤，单细胞测序揭示Th17是主要致炎细胞，阻断IL-17A可减轻肾损伤并逆转功能异常，关键下游基因Ptgs2、Il6、Lcn2及靶向药物Secukinumab具有重要治疗价值。
作者：季宇伟、杨艳、卢旺、邓伟柱、王文娟、张敏、王晓晨、张一凡、张凯静、张子月、陈向梅、冯哲、洪全
中国人民解放军总医院肾脏病科，国家肾脏疾病重点实验室，国家肾脏疾病临床研究中心，北京严重肾脏疾病中西医结合医疗器械与药物开发重点实验室，北京100853，中国
摘要
急性肾损伤（AKI）是一种常见的临床综合征，目前仍缺乏具体的治疗措施。本研究揭示，在AKI的免疫微环境中，活化的Th17细胞是促炎细胞因子白细胞介素-17A（IL-17A）的主要来源，并表明IL-17A可能是导致AKI损伤的关键炎症介质。在几种经典的鼠模型中，肾组织中的IL-17A表达显著上调。此外，在临床患者和小鼠模型中，血清IL-17A水平均高于对照组。功能研究表明，IL-17A敲除显著改善了肾功能，减轻了肾小管坏死等组织病理损伤，并有效保持了肾微血管内皮的完整性。对IL-17A敲除小鼠的比较转录组分析确定了13条关键信号通路，包括IL-17、cAMP和PI3K-Akt通路，其中Ptgs2、Il6和Lcn2被确定为受IL-17A轴协同调控的关键下游效应基因。体外实验证实，rhIL-17A与多种损伤因子协同作用，在HK-2细胞中显著增强了这三个关键效应基因的转录和蛋白质表达。更重要的是，Secukinumab治疗通过抑制这些关键下游介质的异常表达，显著逆转了由多种病因引起的肾功能损伤，从而下调了损伤标志物NGAL并有效减轻了组织病理损伤。总体而言，这些结果将Th17/IL-17A轴确定为多种病因AKI的共同致病驱动因素，并将Secukinumab确定为AKI精准治疗的潜在候选药物。
引言
急性肾损伤（AKI）是一种常见的临床综合征，其特征是肾功能突然下降，与严重的并发症、长期住院、高死亡率和高昂的医疗费用密切相关[1]、[2]。据估计，全球约有1330万人受到AKI的影响。在低收入和中等收入国家，AKI的发病率最高，住院患者的发病率为10-15%，重症监护病房（ICU）患者的发病率超过50%[1]。然而，尽管在系统管理方面取得了进展，但针对AKI的具体治疗干预措施仍然有限。
AKI的发病机制具有高度异质性。不同的病因因素可以在基因、分子、细胞和功能层面引起多样的肾脏反应，导致不同类型的肾损伤[2]。具体来说，缺血再灌注损伤（IRI）相关的AKI主要由氧化应激、炎症反应、肾小管上皮细胞（TECs）凋亡和内皮功能障碍介导[3]、[4]。药物引起的肾毒性AKI通常与管腔阻塞、急性肾小管损伤和T细胞介导的急性间质性肾炎相关[5]。相比之下，脓毒症相关的AKI涉及更复杂的机制相互作用，包括肾小管损伤、微循环功能障碍、线粒体损伤、炎症和自噬失调[2]。尽管存在这些差异，但这些致病途径都与炎症过程密切相关，突显了免疫系统在AKI发生和发展中的关键作用。
长期以来，AKI的研究主要集中在先天免疫细胞（如中性粒细胞、M1巨噬细胞和树突状细胞）的作用上[6]。然而，近年来的越来越多的证据表明，主要由T细胞介导的适应性免疫反应也在AKI的发生和发展中起着重要作用[7]、[8]、[9]、[10]。鉴于受损的肾脏位于一个由多种功能不同的免疫细胞亚群组成的复杂免疫微环境中[11]，传统的批量RNA测序（bulk RNA-seq）技术只能反映样本的平均基因表达谱，难以识别这种环境中的低丰度致病细胞亚群，常常导致关键免疫特征的遗漏[12]。因此，使用单细胞RNA测序（scRNA-seq）在单细胞分辨率下重建AKI的免疫图谱，并解析亚群间的通信网络，已成为阐明AKI病理机制和确定精准治疗靶点的重要方法。
在多种T细胞亚群中，T辅助17（Th17）细胞及其关键效应细胞因子白细胞介素-17A（IL-17A）具有强烈的促炎潜力，它们在银屑病和炎症性肠病等自身免疫性疾病中的致病作用已被充分证实[13]。然而，由于AKI的高度病理异质性，Th17/IL-17A轴在该疾病中的确切作用仍存在争议。尽管研究表明，在IRI或顺铂（CDDP）诱导的AKI模型中IL-17A表达显著上调[14]、[15]，但靶向阻断IL-17A未能有效减轻肾IRI后的炎症浸润[15]。临床数据也反映了这种不一致性：虽然危重患者的血清IL-17A水平与不良肾结局密切相关[8]，但在心肺旁路相关AKI的研究中并未观察到血清IL-17A水平的显著组间差异[16]。
因此，IL-17A在AKI中的确切作用及其在不同病因中的广泛治疗潜力仍是该领域的关键科学问题。基于此，我们提出假设：Th17/IL-17A轴是驱动多种病因AKI进展的核心免疫途径。为了验证这一假设，我们研究了靶向IL-17A阻断对保护肾功能和减轻组织损伤的保护作用，并解析了其下游分子机制。本研究旨在为AKI的精准免疫调节干预提供坚实的实验依据和新的转化策略。
部分摘要
动物模型
野生型（WT）雄性C57BL/6小鼠（8周龄）购自北京Speifu生物技术有限公司。IL-17A基因敲除（IL-17A?/?）小鼠来自Cyagen Biosciences公司。所有小鼠均在无特定病原体（SPF）条件下饲养，温度控制在25°C，并提供标准饮食。所有动物实验均获得了中国人民解放军总医院伦理委员会的批准（批准编号J201817）。
三种不同的AKI模型
活化的Th17细胞是AKI中IL-17A的主要细胞来源
首先，我们对GSE197266数据集进行了UMAP降维和聚类分析，将肾组织细胞分为14个不同的簇（图1A）。进一步的高分辨率重新聚类成功识别出CD4+ T细胞、CD8+ T细胞、Th17细胞、Th2细胞以及处于不同功能状态的T细胞亚群（例如，前体耗竭细胞、效应记忆T细胞）（图1B）。特征基因表达分析显示，IL-17A的转录水平...
讨论
本研究系统地证实了Th17/IL-17A轴是多种病因诱导的AKI的共同致病途径。通过转录组分析和多模型验证，我们进一步发现该轴可能通过关键下游效应基因Ptgs2、Il6和Lcn2促进AKI的进展。值得注意的是，IL-17A的基因敲除和Secukinumab的药物治疗均有效抑制了关键下游基因的异常激活，从而...
CRediT作者贡献声明
季宇伟：概念提出、数据整理、正式分析、验证、初稿撰写。
杨艳：数据整理、正式分析。
卢旺：数据整理、验证。
邓伟柱：概念提出。
王文娟：正式分析、研究。
张敏：研究、资源提供。
王晓晨：研究、资源提供。
张一凡：研究、资源提供。
张凯静：研究、资源提供。
张子月：研究、资源提供。
陈向梅：资源提供、监督。
冯哲：
利益冲突声明
作者声明没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
致谢
我们感谢机构动物护理设施和蛋白质组学核心的支持。本工作得到了国家重点研发计划（项目编号2024YFC3607400）、国家重点研发计划（项目编号2022YFC3602900）和国家自然科学基金（项目编号82070741、82270758）的支持。资助机构未参与手稿内容的制定。
