综述：辣椒素在果蝇中的作用：探索建立新型非TRPV1模型的可能性

《Biochemistry and Biophysics Reports》：Capsaicin responses in Drosophila: Exploring the possibility of establishing a new Non-TRPV1 model

本综述聚焦于果蝇（Drosophila melanogaster）——这一缺乏经典瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）通道的无脊椎模式生物——对辣椒素（capsaicin）的多层面响应。作者系统梳理了现有研究中关于果蝇行为（如味觉偏好、产卵规避）、生理（如寿命、代谢）及分子机制（涉及化学感受、代谢途径、应激反应）的矛盾发现，并创新性地提出了两种解释性框架，旨在调和争议、明确未来研究方向，从而推动利用果蝇这一独特模型来阐明TRPV1非依赖性辣椒素作用机制。

　　

辣椒素是辣椒中主要的辛辣化合物。在哺乳动物中，它通过激活热敏感离子通道——瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1），引发特征性的灼烧感。这一过程涉及辣椒素与TRPV1蛋白上特定氨基酸（如Y⁵¹¹、S⁵¹²）的结合，导致钠、钙离子内流，神经元去极化与兴奋，随后钙依赖性失活机制调控通道活性，确保可控的反应。哺乳动物TRPV1的激活，不仅关联痛觉，也被证实具有改善代谢健康、提供神经保护以及作为急慢性疼痛镇痛剂的潜力。有趣的是，鸟类等物种由于TRPV1关键位点（如对应哺乳动物E⁵⁷⁰的位置）的氨基酸差异，对辣椒素不敏感，从而成为有效的辣椒种子传播者。

相比之下，经典遗传模式生物果蝇则缺少TRPV1的同源蛋白。果蝇拥有13个TRP通道成员，分为6个进化枝，其中仅有两个属于TRPV进化枝的通道：无活性（inactive, iav）和南昌（nanchung, nan），它们与哺乳动物的TRPV5/6同源，参与对惊吓、热和声音的反应，但在序列上与哺乳动物TRPV1相似度低，且不保守辣椒素结合的关键氨基酸位点。因此，果蝇被广泛认为对辣椒素缺乏经典的痛觉感知机制，这一特性甚至被研究者利用，通过将哺乳动物TRPV1引入果蝇特定神经元，作为一种“化学遗传学”工具来操控神经元活动。

然而，越来越多的研究观察到，即使缺乏TRPV1，果蝇在接触辣椒素后仍表现出可测量的反应，包括剂量和性别依赖性的味觉吸引、产卵规避、寿命调节以及对代谢指标（如体重、血糖、甘油三酯水平）的影响。例如，低浓度（如1×10^-7mM）辣椒素可延长雌性果蝇寿命，而高浓度（如10-80 mM）则导致寿命缩短、肠道完整性受损并引发产卵厌恶。这些研究结果之间存在明显矛盾，且提出的机制假设——如通过果蝇自身的TRP通道（如Painless、TRPA1或iav）或通过化学感受系统（味觉/嗅觉受体）来感知辣椒素——均缺乏确凿的实验证据，导致果蝇与辣椒素相互作用的生物学机制仍不清晰。

为整合这些矛盾的发现，并为未来研究提供清晰路径，本篇综述提出了两种概念性框架。

视角一：果蝇不具备辣椒素感知机制的假说

此观点认为，果蝇对辣椒素的反应可能并非源于直接的受体结合感知，而是高剂量下代谢过程的间接后果。如图所示，果蝇可能通过细胞色素P450（CYP450，如果蝇中的CYP6a2、CYP9f2等同源物）、糖基转移酶、脱羧酶等解毒酶代谢辣椒素。这一代谢过程可能产生活性氧（ROS）等副产物，导致氧化应激、蛋白质破坏和组织损伤。这种损伤可能反过来激活与伤害性感受相关的基因（如 painless、TRPA1）的表达，从而表现为类似“痛觉”的分子特征和生理表型（如寿命缩短、肠道损伤）。换言之，观察到的“厌恶”或“有害”效应，可能是代谢压力而非特异性感官检测的结果。

视角二：果蝇具备辣椒素感知机制的假说

此观点认为，果蝇可能存在某种感知辣椒素的机制，但呈现出复杂的浓度依赖性行为。在天然辣椒中存在的较低浓度下，辣椒素可能通过激活甜味感受神经元或特定的化学感受受体，被果蝇视为一种吸引性的化学信号，从而促进摄食。同时，有假说认为低浓度辣椒素可能通过激活iav通道，进而促使Dh31（利尿激素31）释放，调节昼夜活动和运动节律，降低日间活动以节省能量，最终导致寿命延长。而在实验使用的高浓度下，辣椒素可能以低亲和力方式激活果蝇中与TRPV1同源但非直系的TRP通道（如Painless、iav、TRPA1），这些通道表达于伤害性感受神经元中，从而驱动厌恶行为和产卵规避。此外，辣椒素还可能通过抑制电压门控钠通道（VGSCs）来影响神经元兴奋性，这一现象在美洲大蠊和TRPV1敲除小鼠中均有报道。

综上，关于辣椒素在果蝇中的作用机制，现有文献尚无定论。矛盾可能源于实验中使用浓度差异巨大、果蝇遗传背景不同以及研究方法各异。果蝇为研究TRPV1非依赖性的辣椒素作用提供了独特模型。未来的研究需要系统地探索不同浓度辣椒素的影响，结合行为学、生理学、成像和基因组学方法，精确解析其作用的分子与细胞基础，区分直接的感官效应与间接的代谢后果，并利用果蝇遗传参考系等资源探索自然变异，这对于理解无TRPV1物种如何应对辣椒素、开发新型害虫防控策略乃至揭示跨物种的化学感受与代谢调控机制都具有重要意义。