AXITINIB联合长效奥曲肽治疗晚期胰腺外神经内分泌瘤的有效性与安全性：一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验（AXINET, GETNE 1107）研究

《Journal of Clinical Oncology》：Axitinib and Long-Acting Octreotide in Advanced Extrapancreatic Neuroendocrine Tumors: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase III Clinical Trial (AXINET, GETNE 1107)

本研究（AXINET, GETNE 1107）是第一项在欧洲人群中评估阿西替尼（Axitinib）联合长效奥曲肽（Octreotide LAR）治疗晚期胰腺外神经内分泌肿瘤（ep-NETs）的随机、安慰剂对照III期试验。尽管研究未达到研究者评估的无进展生存期（PFS）主要终点，但中心盲审（BICR）评估显示阿西替尼组PFS显著改善，客观缓解率（ORR）也显著更高，安全性可控，为抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合生长抑素类似物（SSA）在该疾病中的应用提供了新证据。

　　

引言

神经内分泌肿瘤（NETs）起源于内分泌腺或弥散性神经内分泌系统，最常见于肺或胃肠胰腺道。过去四十年，其发病率持续上升，高达40%的患者在诊断时已出现转移性疾病。晚期疾病的治疗方案包括手术、局部消融治疗、生长抑素类似物（SSA）、依维莫司、血管生成抑制剂、化疗和放射性配体疗法（RLT）。治疗策略需根据原发肿瘤部位、病理和分子特征、临床表现及患者相关因素仔细定制。NETs通常具有丰富的血管网络，异常的Von Hippel-Lindau/缺氧诱导因子信号通路参与其发病机制。多种抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已在NETs中显示出抗肿瘤活性。近年来，卡博替尼成为首个在西方国家获批用于胰腺外NETs（epNETs）的TKI。阿西替尼是一种强效、选择性的血管内皮生长因子受体（VEGFR）-1、-2和-3抑制剂，已被美国食品和药物管理局（FDA）/欧洲药品管理局（EMA）批准用于治疗其他血管依赖性实体瘤，如肾细胞癌。一项II期研究提示阿西替尼在epNETs中具有活性。基于此，我们进行了一项随机、双盲、安慰剂对照试验（AXINET试验），旨在评估阿西替尼联合长效奥曲肽（LAR）对比安慰剂联合长效奥曲肽在晚期1-2级epNETs患者中的疗效和安全性。

患者与方法

AXINET（GETNE-1107）是一项研究者发起、在西班牙、意大利和德国的27家医院进行的国际性、随机、双盲、安慰剂对照的II/III期试验。符合条件的患者为组织学确诊、不可切除的局部晚期或转移性1-2级（Ki-67 ≤20）epNETs，且在入组前12个月内疾病进展。患者需符合RECIST 1.1标准的可测量病灶、东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）0-2、年龄≥18岁、预期寿命>12周以及足够的器官功能。除血管生成抑制剂外，允许既往使用过SSA、干扰素以及最多两种其他全身治疗。既往毒性需恢复至≤1级。排除标准包括副神经节瘤、肾上腺、甲状腺、甲状旁腺或垂体内分泌肿瘤；未控制的高血压；严重心血管合并症；颅内转移；以及可能影响方案依从性或结果解释的状况。患者需在4周内未接受过大手术或全身治疗，2周内未接受过放疗，且不能需要使用强效CYP3A4/5抑制剂或诱导剂。

患者被按1:1随机分配至阿西替尼组或安慰剂组，两组均联合使用奥曲肽LAR。不允许交叉。随机化按从诊断到入组的时间（>12个月或≤12个月）、原发肿瘤部位（胃肠道 vs 其他部位）和Ki-67指数（≤5%或>5%）进行分层。Ki-67的5%临界值是基于先前研究选择的，该研究提示其对1-2级NETs具有最佳预后区分能力。治疗分配采用双盲、双模拟标签法。患者接受阿西替尼5 mg每日两次口服或匹配的安慰剂，均联合奥曲肽LAR 30 mg每28天肌肉注射一次，直至疾病进展、出现不可接受的毒性或撤回同意。允许剂量中断和减量（最低至2 mg每日两次）。在数据库锁定后，获得临床获益的患者可继续接受开放标签的阿西替尼治疗。

临床评估包括体格检查、生命体征、实验室检查（血液学、生化、甲状腺功能、妊娠试验和尿液分析），在筛选期进行，之后每4周一次直至治疗结束。心电图和生长抑素受体成像在基线时进行，并根据临床指征进行。肿瘤标志物、嗜铬粒蛋白A（CgA）和5-羟基吲哚-3-乙酸（5-HIAA）在基线时评估，如果升高，则每12周评估一次，直至疾病进展或开始其他抗癌治疗。计算机断层扫描（CT）或磁共振成像在基线时进行，之后每12周一次，直至疾病进展或开始其他抗癌治疗，并由研究者使用RECIST 1.1标准进行本地评估。随访期间，每3个月评估一次生存情况。对243名（94.9%）患者的扫描进行了回顾性收集，并由盲态独立中心审查（BICR）进行评估。13名患者（阿西替尼组9名，安慰剂组4名）的CT扫描无法收集。不良事件（AEs）、实验室异常和合并用药从入组到治疗后28天收集。不良事件由当地研究者根据NCI-CTCAE 4.0版进行分类和分级。

主要终点是研究者评估的无进展生存期（PFS），定义为从随机分组到首次记录到根据RECIST 1.1标准的疾病进展或死亡的时间。次要疗效终点包括BICR评估的PFS、进展时间、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间、生化缓解（针对基线CgA或5-HIAA水平升高的患者）、总生存期（OS）和安全性。

这项研究者发起的临床试验最初在2010年设计为一项基于Simon筛选程序的II期随机试验。基于独立数据监测委员会审查的II期结果，主要研究者和申办方决定将研究重新设计为II/III期试验。III期试验的主要终点是研究者评估的PFS，旨在检测研究组间风险比（HR）为0.60，单侧α误差为0.025（经多重性调整），β误差小于0.11（效力大于89%）。基于基准研究，假设安慰剂组的2年PFS率为28%，预计实验组将达到46%。采用1:1随机化，需要253名患者和151个PFS事件。

结果

从2011年10月到2019年5月，256名患者被随机分配接受阿西替尼联合奥曲肽LAR（n = 126）或安慰剂联合奥曲肽LAR（n = 130）。患者特征总结显示，两组间大多数特征均衡良好。大多数患者为2级肿瘤（69.1%），最常见的原发肿瘤部位是小肠（49.6%）、肺（28.1%）和结直肠（9.4%）。115名患者（44.9%）未接受过治疗，84名（32.8%）接受过一线全身治疗，57名（22.3%）接受过两线或以上全身治疗。

在数据截止时（2020年7月），根据研究者评估，阿西替尼组有89名（70.6%）患者、安慰剂组有95名（73.1%）患者发生PFS事件。阿西替尼组的中位PFS为17.2个月（95% CI, 13.6至24.7），安慰剂组为13.1个月（95% CI, 10.9至18.6）（HR, 0.86 [95% CI, 0.65至1.15]; P = .324）。在调整了年龄、性别、ECOG PS、从诊断到入组的时间、原发肿瘤部位、Ki-67和既往全身治疗线数的多变量模型中，阿西替尼显示出研究者评估的PFS风险非显著降低（HR, 0.77 [95% CI, 0.57至1.05]）。

根据BICR评估，阿西替尼组和安慰剂组分别有91名（72.2%）和106名（81.5%）患者记录了PFS事件。BICR报告显示阿西替尼显著改善了PFS，中位PFS为16.6个月（95% CI, 13.5至24.2），而安慰剂组为9.9个月（95% CI, 8.2至13.9）（HR, 0.71 [95% CI, 0.54至0.94]; P = .017）。在主要终点截止日期，OS数据尚未成熟以供最终分析（116例[45.3%]事件），生存随访仍在进行中。

研究者评估的ORR在阿西替尼组显著高于安慰剂组（17.5% vs 4.6%; P = .001）。在阿西替尼组，报告了2例（1.6%）完全缓解（CR）和20例（15.9%）部分缓解（PR）；在安慰剂组，记录了1例（0.8%）CR和5例（3.8%）PR。任何程度的肿瘤缩小在阿西替尼治疗患者中达到81例（64.3%），在安慰剂治疗患者中达到60例（46.2%）。BICR评估的ORR与研究者评估结果具有良好的一致性。两组间的生化缓解率无显著差异。

不良事件发生在阿西替尼组96.8%的患者和安慰剂组95.4%的患者中。阿西替尼组和安慰剂组分别有48名（38.4%）和30名（23.1%）患者报告了严重不良事件。阿西替尼组与安慰剂组最常见的≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）是高血压（24% vs 9.2%）、腹泻（13.6% vs 1.5%）、乏力（9.6% vs 3.8%）和掌跖红斑感觉迟钝（4.8% vs 0%）。在数据截止时，阿西替尼组和安慰剂组分别有109名（86.5%）和110名（84.6%）患者停止了治疗。治疗中断的主要原因分别是疾病进展（阿西替尼组47.6% vs 安慰剂组68.5%）、治疗相关不良事件（18.3% vs 3.1%）、与药物无关的不良事件（6.4% vs 2.3%）、患者决定（4.0% vs 3.8%）和死亡（4.0% vs 2.3%）。阿西替尼的中位治疗持续时间为11.9个月（95% CI, 8.6至13.9），安慰剂为10.4个月（95% CI, 8.3至15.5）。治疗中断发生在61.1%的阿西替尼治疗患者和42.3%的安慰剂治疗患者中，剂量减量分别发生在34.9%和7.7%的患者中。研究者判断，三名患者死于可能与药物相关的事件：安慰剂组两名（1.5%，心肌梗死和肝肾综合征），阿西替尼组一名（0.8%，心力衰竭）。

讨论

AXINET试验是一项评估阿西替尼联合奥曲肽LAR治疗晚期1-2级epNETs患者的随机、双盲、安慰剂对照试验。尽管主要终点（研究者评估的PFS）未达到（阿西替尼组与安慰剂组分别为17.2个月 vs 13.1个月；HR, 0.86 [95% CI, 0.65至1.15]），但根据BICR评估，阿西替尼显著提高了PFS（阿西替尼组与安慰剂组分别为16.6个月 vs 9.9个月；HR, 0.71 [95% CI, 0.54至0.94]; P = .017），并且无论是研究者评估（17.5% vs 4.6%）还是BICR评估（12.8% vs 3.2%），阿西替尼组的ORR均显著更高。安全性特征与既往报告一致，高血压（24.0%）和腹泻（13.6%）是阿西替尼最常见的≥3级治疗相关不良事件。因此，阿西替尼联合SSA在epNETs中显示出适度的疗效，且毒性特征可控，无新的安全问题。据我们所知，这是第一项在欧洲人群中评估血管生成抑制剂用于此适应症的随机试验，也是全球第一项评估TKI抑制剂联合SSA的试验，可能扩展了这种治疗策略在该疾病中的应用范围。

中心与本地对主要终点评估的差异并非意料之外，此前在其他NET试验中也曾观察到。这可能源于多种因素，包括靶病灶选择的差异以及评估伴有明显肝脏受累的晚期NETs对血管生成抑制剂的反应所面临的挑战。NETs的肝转移灶通常是高血管性的，其大小高度依赖于造影时相的捕获时机，这可能妨碍对部分患者的充分监测。此外，血管内皮生长因子（VEGF）/VEGFR抑制剂可能诱发肿瘤囊性变或坏死，表现为肿瘤内的低密度区而体积变化很小或没有变化，这未被RECIST标准充分捕捉，甚至可能因可视性增加而被误判为疾病进展。事实上，一些研究表明，Choi反应标准可能更适当地捕捉对血管生成抑制剂的反应。另外，临床和生化因素可能影响研究者（但不影响中心盲态放射科医生）关于疾病进展定义的决策，且不能排除一些信息性删失。

自本试验设计和启动以来的过去15年里，NETs的治疗格局已经演变，引入了兰瑞肽作为非功能性胃肠胰（GEP） NETs的抗增殖治疗、生长抑素受体靶向放射性配体疗法用于GEP NETs、依维莫司用于非功能性肺和胃肠道NETs，以及最近卡博替尼用于治疗epNETs。尽管如此，epNETs仍然是一种相对孤儿病，开发新的治疗方案仍然是高度未满足的医疗需求。

血管生成抑制剂已在NETs中得到广泛探索，尽管目前只有舒尼替尼被批准用于胰腺NETs，卡博替尼在西方国家被批准用于胰腺和epNETs。尽管我们的研究未达到主要终点，但研究者评估的阿西替尼PFS为17.2个月，优于探索SSA作为单药的基准研究，并且超过了该背景下其他单药靶向药物的报告值，包括依维莫司。此外，其他试验也已证明，血管生成抑制剂能显著延长epNETs患者相对于安慰剂的PFS。中国的SANET-ep研究评估了索凡替尼（一种靶向VEGFR、成纤维细胞生长因子受体和CSF-1R的TKI）在198名epNETs患者中的应用。中位随访13.8个月后，研究者和BICR评估的索凡替尼PFS分别为9.2个月和7.4个月，ORR为10%，中位PFS获益相对于安慰剂为3.5-5.4个月。基于这些结果，索凡替尼在中国获批用于此适应症，但在西方国家尚未可用。最近，CABINET试验评估了卡博替尼（一种靶向VEGFR、MET、AXL和RET的TKI）与安慰剂在203名epNETs患者中的效果。这项提前终止的试验中位随访10.2个月，报告卡博替尼治疗患者的ORR为5%，BICR评估的中位PFS为8.4个月，相对于安慰剂的PFS增益为4.5个月。这些结果促使FDA和EMA在2025年批准其用于胰腺和胰腺外NETs。总而言之，这些数据表明阿西替尼在epNETs中可能具有与其他TKIs相似的抗肿瘤疗效。

阿西替尼联合奥曲肽LAR未显示出新的安全问题。阿西替尼的安全性特征与既往研究以及阻断VEGF/VEGFR通路的TKIs预期的不良事件一致。3-4级治疗相关高血压的发生率为24%，与先前在其他癌症中报告的比率一致，且显著低于先前一项NETs II期研究中报告的比率（63%）。建议进行充分的血压监测和早期使用抗高血压药物，以尽量减少这种常见类别效应的影响。腹泻在阿西替尼组也显著增加，达到与其他抗VEGF/VEGFR药物相似的比率。对于基线有类癌综合征相关腹泻的患者需谨慎。手足综合征的发生率与其他TKIs诱导的相似。阿西替尼因治疗相关不良事件导致的停药率（18.3%）高于该药在其他肿瘤类型中报告的水平，但低于CABINET试验中观察到的卡博替尼停药率（31%）。

本研究存在一些局限性。尽管据我们所知，该试验是首个在欧洲不同国家（西班牙、德国和意大利）纳入epNETs患者的随机研究，但大多数患者（89%）来自西班牙，限制了其他地理区域或种族的代表性。这是一项研究者发起的临床试验，资金支持有限，未能在研究启动时实施前瞻性的BICR评估。然而，后续的一项资助允许我们对绝大多数患者（94.9%）进行回顾性BICR评估。由于研究开始时中心数量有限，初始几年入组非常缓慢，而在最后几年研究扩展为II/III期试验并纳入许多新的招募中心后，入组速度大大加快，因此相对于研究时间框架，中位随访时间相对较短。本研究在依维莫司、卡博替尼和放射性配体疗法获批前启动。奥曲肽LAR被选为两组的基础治疗，是基于2009年（即本研究构思前不久）发表的PROMID研究，该研究首次证明了SSA的抗增殖作用。目的是允许纳入功能性和非功能性肿瘤，同时避免SSA使用的不平衡。这导致纳入了疾病进程中较早的患者（44.9%未接受过治疗），使得对照组的PFS率超过了样本量计算的初始估计值，从而限制了研究证明治疗组间显著差异的统计效力。最后，尽管进行了充分的随机化分层，epNETs的生物学和临床异质性使得难以避免相关预后因素的不平衡。在我们的研究中，阿西替尼组中ECOG PS≥1、男性、2级、基线乳酸脱氢酶或嗜铬粒蛋白A高、以及肺和结直肠原发肿瘤患者比例较高，可能对该组的结果产生了负面影响。

总之，AXINET研究提供的证据表明，阿西替尼联合奥曲肽LAR治疗是安全的，并在进展性晚期或转移性epNETs患者中显示出适度的活性。进一步的转化研究正在进行中，以寻找可改善该治疗策略在此患者群体中获益-风险比的预测性生物标志物。