拉罗替尼（Larotrectinib）治疗携带NTRK融合肿瘤患者的疗效与安全性：来自NCI-MATCH ECOG-ACRIN试验（EAY131）子方案EAY131-Z1E的结果

《JCO Precision Oncology》：Larotrectinib in Patients With Tumors With NTRK Fusions: Results From the NCI-MATCH ECOG-ACRIN Trial (EAY131) Subprotocol EAY131-Z1E

这篇研究报道了拉罗替尼（一种高选择性TRK蛋白抑制剂）在NTRK融合阳性癌症中的疗效与安全性。结果显示，尽管融合罕见，但药物客观缓解率（ORR）高达75%，且疗效与组织学无关，验证了其作为组织学不可知性疗法的价值，强调将NTRK1、NTRK2、NTRK3纳入癌症综合分子检测的必要性。

　　

引言

神经滋养性受体酪氨酸激酶基因NTRK1、NTRK2、NTRK3分别编码原肌球蛋白受体激酶（TRK）蛋白TRKA、TRKB和TRKC，在多种组织类型中均有表达。这些蛋白参与神经元的发育、维持和保护。TRK蛋白被其配体激活后，会引发二聚化并激活下游信号通路，包括PI3激酶和丝裂原活化蛋白激酶通路，从而促进细胞的生长与存活。NTRK基因重排导致的TRK蛋白配体非依赖性持续激活，已在包括常见和罕见肿瘤在内的多种人类癌症中被报道。尽管NTRK重排总体发生率在所有人类癌症中<1%，但在某些罕见肿瘤（如涎腺或乳腺分泌性癌、甲状腺癌、软组织肉瘤）中发生率较高。临床前和临床证据均表明NTRK融合是确凿的致癌驱动因素，并可通过拉罗替尼等小分子抑制剂进行靶向治疗，且客观缓解率（ORR）与肿瘤组织学无关。

关键问题

本研究旨在探讨：通过分子匹配，使用拉罗替尼治疗TRK融合阳性癌症患者能否带来获益，且该获益是否独立于组织学？

方法

本子方案Z1E是NCI-MATCH（分子分析选择疗法）平台试验的一部分，是一项分子特征驱动的非随机II期试验，旨在评估拉罗替尼在NTRK融合阳性肿瘤患者中的疗效和安全性。患者筛选基于NCI-MATCH检测或经认证实验室的分子谱分析，要求为携带NTRK1、NTRK2或NTRK3基因融合的成年实体瘤、淋巴瘤或骨髓瘤患者，且标准治疗失败或无标准治疗可用。符合条件的患者接受拉罗替尼100毫克每日两次口服治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要终点为客观缓解率（ORR）。次要终点包括6个月无进展生存期（PFS）、PFS、总生存期（OS）和安全性。疗效评估使用实体瘤RECIST 1.1标准。毒性评估使用不良事件通用术语标准（CTCAE）4.0版。

结果

患者与肿瘤特征

从2017年8月21日至2021年7月8日，共16例患者入组子方案Z1E。由于NTRK融合罕见，最终入组人数未达到初始目标31例。在接受至少一剂拉罗替尼治疗的16例患者中，15例可用于疗效分析，其中12例患者的肿瘤NTRK融合经NCI-MATCH中心检测确认为阳性，构成了主要疗效分析队列。

这12例患者的中位年龄为69岁，75%为女性。最主要的组织学类型为甲状腺肿瘤，共6例（50%）。所有其他肿瘤类型各1例。在NTRK融合谱中，最常见的重排基因为NTRK3，共10例（83%），其中ETV6::NTRK3融合最常见，共9例（75%）。

疗效

在12例分子确诊的患者中，客观缓解率（ORR）为75%（90% CI，47.3% 至 92.8%）。所有缓解均为部分缓解（PR），未见完全缓解（CR）。部分缓解（PR）患者的肿瘤靶病灶体积均缩小超过50%。获得PR患者的中位缓解时间为1.8个月。截至数据分析截止日，有3例获得PR的患者仍在接受治疗，且无进展生存期已超过12个月。对于分子确诊的患者，中位无进展生存期（PFS）为14.4个月，中位总生存期（OS）为23.9个月。

探索性分析发现，在9例携带ETV6::NTRK3融合的患者中，有8例（89%）获得了部分缓解。相比之下，在3例携带其他基因融合伙伴的患者中，仅有1例（33%）获得了缓解。

安全性

安全性数据涵盖所有16例接受拉罗替尼治疗的患者。绝大多数不良事件为1-2级，耐受性良好。最常见的3级毒性包括斑丘疹、体重增加、中性粒细胞减少和ALT升高，发生率均为6%。没有患者因毒性而停止治疗，但63%的患者需要调整剂量。

结论

本研究证实，拉罗替尼在NTRK融合阳性肿瘤患者中实现了预设的主要终点，其客观缓解率（ORR）高达75%，且在不同组织学类型的肿瘤中均观察到显著的肿瘤消退，未发现新的安全信号。这些发现验证了美国食品药品监督管理局（FDA）对拉罗替尼作出的组织学不可知性批准。尽管NTRK融合是一种罕见的基因组变异，但本研究结果强调了在癌症综合分子检测中包含NTRK1、NTRK2和NTRK3基因的必要性，从而引导患者接受这种易于给药且高效的治疗。