《Biological Psychiatry Global Open Science》：Methylome-wide association studies of physical injury stratified by depression status assesses exposure by diagnosis effects in oxytocin-signaling and synaptic plasticity.
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针对创伤性损伤是重度抑郁症（MDD）的重要风险因素但其表观遗传机制尚不明确的问题，本研究通过甲基化组全关联研究（MWAS），对抑郁症患者与对照个体进行分层，分析了创伤性损伤相关的DNA甲基化差异。研究发现，在复发性抑郁症（rMDD）患者中，损伤相关的差异甲基化模式在催产素信号通路和突触可塑性相关通路中尤为显著，且与特定脑区（边缘叶、视上核）的基因表达相关。下游分析进一步验证了这些通路与抑郁症及创伤后应激障碍（PTSD）风险的关联。该研究揭示了创伤性损伤后心理病理学的潜在分子机制，并为催产素治疗应激相关疾病的个体差异提供了可能的解释。
每年，全球有数百万人遭遇创伤性损伤，这不仅造成身体上的长期残疾，更带来了沉重的心理负担。研究表明，约30%至40%的创伤性损伤幸存者会出现心理问题，其中9%至15%会发展为重度抑郁症。然而，为什么有些人受伤后容易陷入抑郁，而另一些人却能较好地恢复？这种个体差异背后的生物学机制究竟是什么？以往的研究指出，DNA甲基化等表观遗传机制可能是创伤经历长期影响心理健康的“生物编码器”。为了深入探究这一问题，研究人员将目光聚焦于一个更为客观的环境风险因素——导致骨折的严重事故损伤，并以此作为切入点，探索不同抑郁状态个体在遭遇创伤后，其DNA甲基化模式有何不同，以及这些差异如何影响特定生物学通路，最终与抑郁症风险相关联。这项研究发表在《Biological Psychiatry Global Open Science》期刊上。
为解答上述问题，研究团队主要采用了以下几项关键技术方法。首先，研究者利用了“苏格兰世代研究”（Generation Scotland）这一基于人群的队列，该队列包含约24,000名参与者，通过问卷调查收集了骨折及事故史等信息，并依据DSM-IV标准对参与者进行了重度抑郁症诊断。其次，研究使用Illumina公司的Infinium MethylationEPIC 850k芯片对全血DNA甲基化进行高通量检测，随后分别针对健康对照组、MDD（单次/复发）组以及复发性抑郁症（rMDD）亚组进行了甲基化组全关联研究（MWAS），并比较了组间差异（即甲基化组诊断交互作用研究，MWEIS）。此外，研究还进行了基因集富集分析、脑区基因表达富集分析，并在独立样本中计算了通路特异性甲基化风险评分（MRS）。最后，基于已发表的关于创伤暴露、MDD和PTSD的全基因组关联研究（GWAS）数据，研究者计算了通路特异性多基因风险评分（PRS），并分析了单核苷酸多态性（SNP）的遗传力，以从遗传角度验证所发现通路的重要性。
研究结果如下：
1. 创伤性损伤与思维紊乱和复发性MDD相关
表型分析显示，报告有创伤性损伤的个体，其罹患终身抑郁症（特别是复发性抑郁症）的风险显著增高。同时，他们在情绪障碍问卷和精神分裂型人格问卷的思维紊乱因子上的得分也显著更高，表明创伤性损伤与特定的精神病理特征相关。
2. 在催产素信号通路相关功能位点上，MDD患者与对照组表现出不同的差异DNA甲基化模式
功能注释分析发现，在对照组与rMDD组之间存在差异的CpG位点（即与创伤性损伤相关的甲基化模式因诊断状态不同而不同）中，位于第一外显子（1stexon）、3‘非翻译区（3‘ UTR）和外显子边界（exon boundary）的位点被重点关注。这些位点所对应的基因在蛋白质互作网络和基因本体（GO）分析中，显著富集于催产素信号通路。
3. MDD患者与对照组的创伤相关CpG位点重叠度低
分别对对照组、MDD组和rMDD组进行的MWAS显示，组间共有的、达到全基因组显著水平的CpG位点非常少。这表明，创伤性损伤引发的DNA甲基化改变，在抑郁症患者和健康个体中可能存在本质上的不同。
4. rMDD组的MWAS在边缘叶和视上核区域富集
脑区表达富集分析发现，在rMDD组中，与创伤性损伤相关的差异甲基化基因，其表达显著富集于大脑的边缘叶和双侧视上核区域。这两个区域均与情绪调节、应激反应和催产素分泌密切相关。
5. MDD患者与对照组的差异甲基化共享基因本体但效应大小不同
尽管对照组和rMDD组的创伤相关差异甲基化在许多基因本体通路上存在重叠，但通过MWEIS分析发现，这些通路中甲基化改变的效应大小（方向和幅度）在两组之间存在显著差异，进一步支持了诊断状态修饰了创伤的甲基化效应。
6. 通路特异性甲基化风险评分与MDD诊断相关
基于xrMDD MWEIS中显著CpG位点构建的甲基化风险评分（MRS）发现，轴突发育、神经元投射导向和tau蛋白激酶活性等通路的MRS与MDD（尤其是rMDD）的诊断显著相关。此外，间充质细胞增殖和催产素信号通路也显示出了关联。
7. 由创伤暴露加权的常见遗传变异可预测MDD诊断，并在PTSD中富集SNP遗传力
使用基于创伤暴露、MDD和PTSD GWAS权重计算的多基因风险评分（PRS）分析显示，相比基于MDD加权的PRS，基于创伤暴露或PTSD加权的PRS能预测更多通路与MDD/rMDD诊断的关联。通路特异性SNP遗传力分析则进一步证实，在PTSD中，轴突发育、神经元投射导向、GABA能信号等通路具有显著的遗传贡献。
结论与讨论
本研究整合了表型和表观遗传学分析，揭示了创伤性损伤后心理病理学的复杂分子图景。研究证实，创伤性损伤，尤其是与复发性抑郁症相关的损伤，与特定的DNA甲基化改变模式紧密相连。这些改变并非随机分布，而是高度集中于催产素信号通路和突触可塑性相关的生物学通路（如轴突发育、神经元投射导向），并映射到边缘叶和视上核等关键脑区。机制上，差异甲基化可能通过影响基因表达和选择性剪接来发挥作用。更重要的是，甲基化风险评分和基于创伤暴露加权的遗传风险评分都共同指向了这些通路，表明环境（创伤经历通过甲基化）和遗传因素可能协同作用于这些相同的生物学过程，共同影响个体对创伤的心理反应和抑郁症易感性。
这项研究的意义在于，它不仅将客观的物理创伤与抑郁症风险通过表观遗传学机制联系起来，还特别强调了诊断状态（是否患有抑郁症）对创伤生物学反应的关键调节作用。这为理解为何在相同创伤后，个体心理健康结局存在巨大差异提供了新视角。研究重点指出催产素信号通路可能是连接创伤、应激反应和抑郁症的核心枢纽，这在一定程度上解释了为何催产素治疗应激相关障碍（如焦虑、抑郁症、PTSD）的疗效存在个体异质性。研究发现的通路，特别是GABA能信号和突触可塑性通路，也为未来开发针对创伤后精神障碍的干预措施提供了潜在的分子靶点。当然，本研究也存在一些局限，例如创伤事件的回顾性自我报告可能存在回忆偏倚，全血甲基化检测可能掩盖了脑组织特异性改变，且无法明确因果关系。未来需要利用纵向样本设计进行验证，以明确这些甲基化标记是创伤的原因、结果，还是疾病状态的标志。总体而言，该研究加深了我们对创伤后精神障碍生物学的理解，并为寻找可用于风险预测和疗效评估的生物标志物指明了方向。
