一种水激活形状记忆海绵，结合了MaBo粉末，能够快速有效地控制不可压缩性出血

《Biomaterials Advances》：A water-activated shape-memory sponge incorporated with MaBo powder for rapid and effective control of non-compressible hemorrhage

本研究开发了一种新型水激活形状记忆复合海绵（PL@M?），结合聚ε-己内酯/脱细胞真皮基质骨架与马勃粉末。该材料在接触水分后快速膨胀并恢复原状，紧密贴合组织，机械密封与生物促凝协同作用，显著缩短凝血时间（约45%）和减少出血量（超过40%）。体外实验证实其细胞相容性良好，促凝活性增强；体内模型（大鼠尾和肝损伤）验证了其高效止血效果及低毒性。该设计为智能生物活性材料在紧急创伤和战场急救中的应用提供了新策略。

　　

吴晨伟|莫晨城|吴超健|齐向东|翟启亮|魏强

南方医科大学南方医院泌尿科，中国广东省广州市510515

摘要

无法控制的不可压缩性出血及相关感染仍然是急诊创伤护理中的关键挑战。目前的止血剂往往缺乏形状适应性和促凝效果。在这项研究中，我们开发了一种新型的水激活形状记忆复合海绵（PL@M₂），它将聚(ε-己内酯)/细胞真皮基质（PCL/ADM）支架与天然止血粉末马勃（Ma Bo）结合在一起。这种混合结构通过冷冻干燥和戊二醛交联制成，具有均匀的多孔网络、优异的机械稳定性和弹性。接触水后，PL@M₂会迅速膨胀并恢复其原始形状，从而实现与组织的紧密贴合和有效的物理密封。体外研究表明，它具有优异的细胞相容性、促进细胞扩散的作用，并显著缩短了凝血时间（约45%）。在大鼠尾部和肝脏损伤的体内模型中，PL@M₂将止血时间和出血量减少了40%以上。这些结果突显了形状记忆响应性和天然生物活性的协同效应，使得即使在不规则或深层出血的伤口中也能实现快速、安全、有效的止血。这项研究为智能生物活性材料的设计提供了一种新的策略，具有在急诊和战场创伤应用中的巨大潜力。

引言

严重的创伤性出血（SAH）是全球创伤相关死亡的主要原因。根据世界卫生组织的数据，创伤占全球每年死亡人数的8%以上，其中近三分之一直接由无法控制的出血引起[1]。在资源有限的环境中，如战场和院前急救环境中，受伤后一小时内的大量出血往往会导致可预防的死亡[2]。临床研究表明，在受伤后几分钟内实现快速止血可以将创伤性出血患者的死亡率降低约30–50%[3]。然而，传统的压迫和外科缝合技术对于涉及胸腔、腹腔、盆腔区域或深层软组织伤口的不可压缩性出血（NCH）效果不佳[4]。这些损伤通常具有隐蔽的伤口位置、不规则的几何形状和强烈的血流动力学，这阻碍了有效止血屏障的快速建立[5]。因此，开发能够在复杂伤口几何形状和动态出血环境中实现快速贴合密封、稳定凝血和安全止血的先进材料已成为创伤护理和生物材料研究中的关键科学和技术挑战。

目前可用或实验性的止血剂大致可分为三类。无机吸附剂（如沸石和蒙脱石）通过快速脱水血液和浓缩凝血因子来促进 clot 形成[6]。然而，水合过程中的强烈放热反应可能导致局部组织烧伤和炎症刺激。基于天然多糖的生物聚合物（如壳聚糖、海藻酸盐和氧化纤维素）依靠静电相互作用来促进红细胞和血小板的粘附，从而提供中等的凝血和密封效果。然而，它们相对较慢的液体吸收率和不足的机械强度限制了它们在高流量出血情况下的使用[7]。交联的海绵状基质（如明胶-戊二醛和胶原蛋白海绵）具有更好的结构稳定性和加工性，但仍存在灵活性有限和生物相容性不佳的问题[8]。尽管这些材料在特定情况下表现出止血能力，但它们本质上是静态系统，缺乏对动态变化环境的响应性或形态适应性[9]。在深层腔体、凹陷缺陷或高速出血的情况下，这些材料往往无法完全贴合伤口表面，导致密封不完全或二次位移。此外，随着多重耐药感染的日益普遍以及污染伤口情况的复杂性（如战场损伤），使用传统止血材料平衡抗菌活性、凝血效率和生物安全性变得越来越困难[10]。因此，迫切需要开发结合刺激响应性和多功能生物调节的下一代止血系统。

近年来，形状记忆材料（SMMs）的引入为止血剂的设计开辟了新的途径。形状记忆聚合物在暴露于温度、湿度、pH值、电场或光等外部刺激时可以迅速恢复其预先设计的形状。这一独特特性使得在手术或创伤伤口中实现动态的“压缩植入–液体激活–快速膨胀–原位密封”过程成为可能，使SMMs成为最有前途的智能止血平台之一[11]。研究人员已经探索了聚乳酸（PLA）、聚(ε-己内酯）（PCL）和聚氨酯（PU）等聚合物来制造具有理想形状恢复和弹性恢复的多孔支架[12]。然而，合成聚合物通常缺乏内在的生物活性和血液相容性。它们的止血功能主要依赖于物理堵塞而不是生化激活凝血级联[13]。因此，将形状记忆性能与生理促凝功能相结合仍然是该领域材料创新的核心挑战。

因此，天然生物活性成分受到了越来越多的关注。许多研究表明，天然物质和草药提取物可以通过促进血小板聚集和激活凝血级联来增强止血效果。例如，壳聚糖的阳离子特性有助于红细胞粘附，单宁、多酚和多糖可以作为凝血因子的载体，某些草药化合物在止血-炎症耦合中发挥多靶点生物调节作用[14]。其中，马勃（Ma Bo）是一种记载在古代中国药典《本草纲目》中的传统止血草药，具有出色的生物安全性和显著的止血效果。现代药理学研究表明，马勃含有丰富的多糖和麦角甾醇衍生物，可以在体外刺激血小板粘附和纤维蛋白形成。其粉末还具有抗菌和抗氧化特性，可以防止感染和二次炎症[15]。然而，由于其细小的颗粒大小和较差的保留性，游离的马勃粉末容易被高速血流冲走，导致止血效果不稳定。因此，迫切需要一种能够将马勃粉末的生物活性与可控的机械支撑结合的功能性载体。

猪无细胞真皮基质（PADM）是一种富含胶原蛋白的天然支架，可以保持纤维结构和生物识别序列，促进细胞粘附、迁移和成纤维细胞调节，并具有优异的生物相容性[16]。PCL是一种半结晶的可生物降解聚合物，具有良好的塑性和机械韧性。将ADM与PCL结合可以增强结构完整性和形状恢复能力，同时提高亲水性和细胞亲和力，使其成为形状记忆止血系统的理想框架。

基于这些见解，我们设计并制备了一种水触发形状记忆复合止血海绵（PL@M₂），该海绵由加载了马勃粉末的PCL-ADM混合骨架组成。优化后的复合材料具有三维多孔结构、高孔隙率、快速液体吸收能力和可逆的弹性变形特性。接触水或血液后，海绵迅速恢复其原始形状，贴合伤口并对其进行机械压缩。同时，马勃粉末中的生物活性成分激活了凝血因子XII并促进了血小板粘附，协同增强了内在（接触激活）和外在（组织因子介导）的凝血途径，从而实现快速有效的止血（图1）。在这项研究中，我们系统地表征了PL@M₂海绵的结构、化学和机械性能，并阐明了其形状记忆行为的材料基础。我们进一步研究了马勃粉末的加入如何提高亲水性、吸收动力学和凝血性能。最后，通过体外血液凝固试验、基于血浆的凝血测试以及大鼠尾部和肝脏损伤的体内模型评估了其止血效果和生物安全性，并初步阐明了其在内在和外在凝血途径中的作用机制。总体而言，这项研究建立了一种结合仿生结构设计、智能响应性和天然促凝激活的复合止血系统，为开发适用于复杂创伤和战场条件的下一代止血材料提供了新的范式和理论基础。

材料

聚(ε-己内酯）（PCL，平均分子量约为14,000；平均分子量约为10,000）购自Macklin Biochemical Co., Ltd.（上海，中国）。马勃（MaBo）粉末从当地中药药店获得。二氯甲烷（DCM）、戊二醛和甲醛由Macklin（上海，中国）提供。除非另有说明，所有其他化学试剂均购自Solarbio（北京，中国）。小鼠成纤维细胞系L929来自

PCL/PADM（PL）海绵的制备和表征

PCL是一种可生物降解的聚合物，具有优异的机械强度和塑性，为组织工程支架提供长期的结构支持[18]。然而，PCL中缺乏细胞识别基序，导致细胞粘附能力差和生物活性有限。此外，其内在的疏水性限制了细胞在其表面的初始附着和扩散[19]。相比之下，猪皮肤的细胞外基质在

结论

总之，我们成功开发了一种基于PL支架的水触发形状记忆止血海绵。通过加入天然马勃粉末，PL@M₂海绵表现出优异的液体吸收和膨胀能力、快速的形状恢复、促凝活性和生物相容性。实验结果表明，PL@M₂在体外和体内模型中显著缩短了凝血时间并减少了出血量，同时保持了低细胞毒性和良好的细胞

作者贡献声明

吴晨伟：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，研究，数据分析，概念化。莫晨城：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，软件使用，资源管理，项目协调，方法学。吴超健：资源管理，方法学，研究，数据分析，概念化。齐向东：可视化，验证，监督，软件使用，资源管理，资金获取，数据分析。翟启亮：项目协调，

伦理批准和参与同意

所有动物实验程序（IACUC-LAC-20251201-004）均得到了南方医科大学南方医院机构动物护理和使用委员会的审查和批准。实验严格遵循了《实验动物护理和使用指南》以及国家研究委员会制定的伦理标准。所有动物均饲养在无特定病原体（SPF）环境中，光照/黑暗周期为12小时，可自由获取标准啮齿动物饲料

利益冲突声明

我们声明本手稿的提交不存在利益冲突，所有作者均同意发表该手稿。我代表我的合作者声明，所描述的工作是原创研究，尚未在其他地方发表，也未被考虑用于发表。所有列出的作者均已批准所附的手稿。

致谢

本研究得到了江西省自然科学基金（编号20242BAB20423）和中国国家自然科学基金（编号82360598、82560472）以及赣州市科技项目（编号2023NS127390）的资助。