《Biomedicine & Pharmacotherapy》：Engineering bioactive materials for diabetic wound healing
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这篇综述系统地阐述了糖尿病创面愈合策略从传统被动敷料到主动调控的生物活性材料系统的范式转变，涵盖了抗氧化/抗铁死亡、抗炎/抗焦亡、植物源、细胞/细胞外囊泡、细胞因子、微量元素、降糖剂及抗菌材料等多种新型材料的设计与应用，揭示了其通过动态纠正病理失衡、调节免疫和促进血管生成来改善愈后的潜力。
糖尿病创面愈合的生物活性材料工程
1. 引言
糖尿病（Diabetes Mellitus, DM）作为一种以持续高血糖为特征的代谢性疾病，其慢性并发症严重影响患者生活质量，其中糖尿病创面（尤其是糖尿病足溃疡，DFU）是主要的健康负担之一。与正常有序的愈合级联反应不同，糖尿病创面的愈合过程因高血糖引发的多种病理生理紊乱而受阻，包括过度氧化应激、持续慢性炎症、血管生成受损、细胞外基质（ECM）功能障碍以及感染风险增高。传统的单模态疗法难以应对这种多因素的复杂病理状态，因此，开发能够主动调控修复过程的先进生物活性材料成为必然趋势。
2. 糖尿病创面的发病机制
正常伤口愈合遵循止血、炎症、增殖、收缩和重塑的有序阶段，依赖于多种细胞（如中性粒细胞、巨噬细胞、角质形成细胞、成纤维细胞、内皮细胞）和分子（如生长因子、细胞因子、基质金属蛋白酶MMPs）的精确协同。然而，糖尿病患者的长期高血糖会导致Wnt/β-catenin、TGF-β、NF-κB和MAPK等多条信号通路持续异常激活，进而引起缺氧诱导因子-1（HIF-1）、血管内皮生长因子（VEGF）等关键因子的表达改变。这种代谢紊乱最终导致一个由氧化应激、慢性炎症、血管生成障碍、周围神经病变和ECM功能失调相互交织的恶性循环，严重阻碍了创面的正常修复进程。
3. 用于糖尿病创面的生物活性材料
生物活性材料是一类能在材料与活体组织或生理环境界面引发特异性生物反应的物质，其作用超越了仅提供机械支撑的惰性材料。它们可以作为主动治疗平台，通过设计刺激响应、控释和多功能的特性，动态纠正多个病理失衡。这些材料形式多样，包括生物聚合物（如水凝胶、纳米纤维）、生物陶瓷、生物支架等，并展现出优异的生物相容性和生物活性。
3.1. 抗氧化/抗铁死亡生物活性材料
氧化应激升高是影响糖尿病创面愈合的重要因素，在愈合各阶段均能损害细胞功能。铁死亡（Ferroptosis）是一种铁依赖性的程序性细胞死亡，以脂质过氧化物积累和抗氧化能力丧失为特征，在糖尿病并发症的发病机制中起关键作用。因此，设计具有抗氧化和抗铁死亡功能的生物活性材料至关重要。这类材料包括：
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本征抗氧化材料：如藻酸盐、壳聚糖、天然多糖和多酚，可直接释放抗氧化成分。
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负载抗氧化剂/铁死亡抑制剂材料：可作为载体递送槲皮素、氧化铈纳米颗粒等，实现控释。例如，一种双重活性氧（ROS）/葡萄糖响应的槲皮素负载超分子水凝胶（GPQ水凝胶）能够响应异常的伤口微环境，释放槲皮素以清除ROS并可能抑制铁死亡。
3.2. 抗炎/抗焦亡生物活性材料
慢性炎症是糖尿病创面难以愈合的核心因素。细胞焦亡（Pyroptosis）是一种由炎性小体介导的炎症性程序性细胞死亡，在糖尿病创面的持续炎症状态中扮演重要角色。抗炎生物活性材料不仅能抑制过度炎症，还可能调控焦亡通路。例如：
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本征抗炎材料：如生物活性玻璃。
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负载抗炎成分系统：如水凝胶敷料。一项研究构建了负载姜黄素和环丙沙星的可注射超软DNA水凝胶，能清除广谱ROS并调节微环境；姜黄素据报道可抑制NLRP3炎性小体激活，从而可能减少焦亡。另一项研究设计了丝基敷料用于控释变构P2X7拮抗剂A438079，旨在调节慢性创面中的炎性小体活性。
3.3. 植物源生物活性材料
源自植物的材料具有高生物相容性、可调的生物降解性以及固有的抗菌、抗氧化和抗炎等生物活性。海洋植物（如藻酸盐、琼脂糖、角叉菜胶）和陆地植物（如纤维素、果胶、植物蛋白）来源的组分，均可作为活性治疗成分、控释载体或先进敷料。例如，将菠菜类囊体膜封装的多酚纳米颗粒结合到水凝胶中，可在红光照射下通过光合作用产生氧气并清除H2O2，缓解缺氧并恢复线粒体功能，同时产生外源性ATP和NADPH以增强细胞能量代谢，协同促进愈合。
3.4. 细胞/细胞外囊泡基生物活性材料
细胞疗法，尤其是干细胞疗法，面临免疫排斥和致瘤风险等挑战。细胞外囊泡（Extracellular Vesicles, EVs）作为细胞间通讯的关键介质，因其低免疫原性和高生物相容性而成为有前景的治疗平台。EVs可调节炎症、促进血管生成、增强细胞增殖迁移，并可作为治疗分子和核酸的天然递送载体。例如，将人脐静脉内皮细胞来源的EVs整合到GelMA/PLMA杂化水凝胶中，创建了一个集抗菌、抗炎和促血管生成功能于一体的靶向递送平台。
3.5. 含细胞因子的生物活性材料
此类材料旨在通过时空控制细胞因子的释放来增强愈合。例如，负载白细胞介素-33（IL-33）的细胞凝胶能够持续释放IL-33，引导2型固有淋巴细胞（ILC2s）和调节性T细胞（Tregs）局部聚集，并促进巨噬细胞从M1型向M2型极化，从而加速愈合。其他研究也证明了负载干细胞因子或多生长因子的水凝胶或纳米纤维敷料在促进血管生成和胶原沉积方面的有效性。
3.6. 含微量元素生物活性材料
铁（Fe）、铜（Cu）、锌（Zn）、硒（Se）等微量元素参与细胞增殖、组织再生和先天抗菌防御等关键过程。例如：
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掺硅生物玻璃与去铁胺联合的水凝胶可协同增强HIF-1α和VEGF表达。
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含钴（Co2+）的硼酸盐生物活性玻璃纤维可稳定HIF-1α并刺激VEGF产生。
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一种由4-羧基苯硼酸改性明胶、单宁酸和锌离子制备的Zn离子注入型可注射水凝胶系统，具有ROS清除、葡萄糖响应降解和抗菌等多功能特性，通过上调VEGF、COL I和COL III基因表达促进血管生成。
3.7. 含降糖剂生物活性材料
同时调节血糖和促进创面修复的材料是糖尿病护理的关键。例如：
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一种pH/葡萄糖双重响应的二甲双胍释放水凝胶，能建立响应糖尿病伤口微环境的自主反馈回路，同时调节局部高血糖、抑制炎症并促进基于胶原的组织再生。
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一种ROS响应性水凝胶可释放胰岛素，实现双重血糖调节和组织再生。
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利拉鲁肽负载的PLGA/明胶电纺纳米纤维垫可持续释放药物，通过调节miR-29b-3p/AKT/GSK-3β/β-catenin通路增强糖尿病创面的血管化。
3.8. 抗菌生物活性材料
糖尿病创面易感染，抗菌材料对控制感染和支持再生至关重要。策略包括：
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本征抗菌材料：如银、钛、壳聚糖、丝素蛋白等。例如，壳聚糖微针阵列贴片具有本征抗菌活性，并能智能释放封装的血管内皮生长因子。
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载药抗菌材料：作为载体递送抗生素等。例如，双层微针贴片共载盐酸四环素和重组人表皮生长因子，实现抗生素快速释放建立抗菌屏障，随后生长因子持续释放促进增殖愈合。
3.9. 多功能生物活性材料
鉴于糖尿病创面愈合的复杂性，单功能疗法效果有限。多功能材料通过巧妙设计网络结构和整合多效调节分子，可同时具备抗氧化、抗炎、抗菌、促血管生成等性能。例如，通过动态交联构建的水凝胶系统，在负载天然抗炎化合物后，能缩短炎症期、促进巨噬细胞向抗炎表型极化并加速创面闭合。另一项研究合成了一种基于表没食子儿茶素没食子酸酯和硼酸衍生物动态交联的多功能水凝胶，展现出葡萄糖敏感性、强湿组织粘附性以及高抗菌、抗氧化和抗炎活性。
4. 临床转化现状与挑战
虽然临床试验正在探索富血小板纤维蛋白/血浆、银/铜基凝胶/纳米颗粒、壳聚糖、鱼皮细胞外基质、胶原基质等多种生物活性材料，但从实验室到临床的转化路径仍面临诸多挑战。这些挑战包括材料本身的复杂性导致的制造和质量控制困难、组合产品监管框架的不确定性、批次间重现性问题（尤其是天然来源材料），以及早期试验中关于生物相容性和长期安全性的全面数据缺乏。许多已完成试验的结果尚未公布，也反映了从试验启动到公开证据的漫长过程。
5. 结论
糖尿病创面愈合因其复杂的病理微环境而成为一个严峻的临床挑战。从被动覆盖到主动工程化的生物活性材料的范式转变，为应对这一挑战提供了新思路。通过合理设计整合刺激响应性、控释和多效剂，这些先进治疗系统能够同时克服多个愈合障碍，动态调节伤口微环境，促进巨噬细胞极化、血管生成和组织重塑等关键过程。展望未来，整合智能传感、个性化设计和可规模化制造，将是将这些创新生物材料转化为临床有效的新一代疗法、最终改善糖尿病患者愈合结果和生活质量的关键。
