认知障碍患者中关节微状态序列与转换网络的分析

《Biomedical Signal Processing and Control》：Analysis of joint microstate sequence and transition network in patients with cognitive impairment

EEG微态分析联合k-me-r算法用于AD/MCI诊断，通过压缩因子优化预处理和多层过渡网络构建，发现AD患者微态持续时间延长、过渡速度减慢，MCI患者网络连接性及状态激活不规则性显著增加，相关指标与MoCA评分显著关联。

　　

李志鹏|李欣|曲忠杰|苏瑞|尹 Bowen|尹立勇

中国河北省秦皇岛市燕山大学电气工程学院，邮编066004

摘要

脑电图（EEG）微状态可用于描述大脑时空动态模式的变化，这些模式包含丰富的时空信息，并能提供关于认知衰退机制的多层次见解。本研究提出了一种基于$k-mer$算法的联合微状态分析方法。该方法通过引入压缩因子来保留原始微状态序列的持续时间信息，从而将单个微状态序列转换为联合微状态序列。通过计算联合微状态的$k-mer$平均出现频率，分析序列的静态模式分布，并利用联合微状态转换网络作为序列的动态特征。该研究探讨了阿尔茨海默病（AD）和轻度认知障碍（MCI）患者在动态和静态层面上是否存在特定的重复激活模式变化。结果表明，在认知障碍组中，涉及A和D以及C和D的联合微状态的连续激活受到干扰，并且与MoCA评分显著相关。MCI组的网络连接性和状态激活的不规则性显著增加。随着AD患者认知能力的下降，微状态的持续时间增加，不同状态之间的转换速度减慢，网络不平衡相对减少。这些发现揭示了具有不同认知能力的人的神经模式变化，并证明了联合微状态分析方法在理解大脑功能和疾病机制方面的有效性。

引言

脑电图（EEG）微状态为表征整个大脑自发性活动的时空动态提供了一个有效的框架[1]。作为多通道EEG电位的拓扑信息表示，EEG在大约60-120毫秒内保持稳定，然后迅速切换到下一个状态[2]。获得的拓扑数据相对稳定，在不同研究之间具有可比性，并且不受EEG采集的电极数量的限制[3]。此外，不同的拓扑结构与功能性磁共振成像（fMRI）的血液氧水平依赖（BOLD）信号相关[4],[5]，反映了不同静息状态网络的顺序激活。微状态分析利用EEG的毫秒级时间分辨率，通过拓扑聚类来识别皮层网络动态，其时间敏感性明显优于fMRI的秒级分辨率。

微状态序列分析方法的最新创新不断推动了神经动态的研究。研究表明，微状态B的持续时间作为区分神经功能亚群的敏感生物标志物[6],[7]，而从微状态A到B的转换概率与认知量表评分呈显著负相关。结合微状态复杂度指标的预测模型在追踪神经功能轨迹方面表现出更高的敏感性[8]。值得注意的是，非侵入性神经调节技术，特别是20赫兹重复经颅磁刺激（rTMS），已被证明能够定向调节特定微状态的平均持续时间[9]，从而验证了微状态参数对神经活动干预的动态响应性。在方法论上，除了传统的时间参数（持续时间、出现频率、覆盖范围）之外，非线性动态指标（包括赫斯特指数[10]、香农熵[3]和自相关函数[11]）的整合极大地扩展了微状态序列的分析维度，建立了量化神经活动长期依赖性和模式稳定性的多尺度框架。这些进展共同证明了微状态时间特征结合了方法论的稳健性和神经生物学的可解释性，使其成为表征大规模大脑网络动态重构的关键工具。

阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病，全球约有5000万人受到影响[12],[13]。轻度认知障碍（MCI）被广泛认为是AD的早期阶段，代表了临床干预和早期诊断的关键窗口[14]。尽管经过数十年的全球研究努力，MCI进展的精确病理机制仍然难以捉摸。AD相关的病理变化始终与功能性脑网络的重组和异常连接性有关，这反映在EEG微状态的变化中。新兴证据表明，EEG微状态分析不仅为解码AD的病理基础提供了新的见解，还为开发早期生物标志物和监测疾病进展轨迹建立了有前景的框架。

当前微状态研究中的分析方法存在两个主要限制，严重制约了它们的转化潜力。首先，原始微状态序列的固有不稳定性——表现为瞬态状态和冗余标记——严重损害了信号的特异性。虽然传统的简化策略（例如，固定状态聚类）有效地减少了数据冗余，但这是以牺牲持续时间指标为代价的[15]，尽管有强有力的证据表明这些时间参数是认知功能的临床重要生物标志物[7]。其次，传统的分析框架主要关注孤立的时间参数（持续时间、出现频率）和成对转换概率，系统地忽略了微状态动态的三个基本方面：1）包含非马尔可夫特性的高阶时间结构以及长距离依赖性；2）多个微状态之间的协调激活模式；3）控制多状态相互作用的时间依赖规则。尽管临床对表征网络重构中的多状态协同作用、识别亚稳态动态中的病理特征以及检测干预敏感的时间协调模式的需求日益增长，但这种分析的狭隘性仍然存在，最终限制了微状态分析在解码复杂神经病理机制方面的临床应用。

为了解决这些方法论限制，我们提出了一种新的联合微状态序列分析框架，该框架将$k-mer$算法与基因组序列分析以及复杂网络理论相结合，实现了对微状态序列的静态分布模式和动态转换架构的多维度表征。该方法通过三个协同组件运作：（1）一种优化压缩因子的预处理协议，选择性地消除冗余信号，同时保留临床关键的持续时间信息；（2）量化联合微状态$k-mer$出现频率，以映射序列重复模式中的静态分布异质性；（3）构建多层转换网络，通过三个拓扑描述符（传入转换多样性、传出转换复杂性和自循环稳定性指数）来解码序列动态。当应用于AD/MCI队列时，该框架展示了双重诊断能力：不仅能够检测与认知衰退初期相关的微状态时间编码异常，还能揭示传统方法无法检测到的多状态协同功能障碍模式。这些进展建立了一个基于神经动力学的范式，用于识别网络级病理生理学的精确生物标志物，特别是通过其解耦亚稳态大脑系统中耦合状态相互作用的能力。

实验数据采集和EEG预处理

实验在秦皇岛市第一医院进行，遵循赫尔辛基宣言，并得到了秦皇岛市第一医院伦理审查委员会的批准。参与者包括29名MCI患者、29名AD患者和30名健康对照组（HC）。所有参与者及其家属都充分了解了实验程序，并在参与前签署了知情同意书。

实验设置使用了北京NT9200数字EEG系统

压缩所需的最佳微状态数量

在EEG数据预处理过程中实施独立成分分析（ICA）后，通过视觉检查和自动检测标准系统地拒绝了平均6.63 ± 2.30个与伪迹相关的独立成分（ICs）。随后的伪迹去除程序显著提高了信号质量，有效信号的保留持续时间为3.90 ± 0.76分钟；后处理数据的平均信噪比（SNR）为7.93 ± 2.48 dB

讨论

EEG微状态分析是一种计算方法，它将复杂的大脑活动模式转换为具有独特神经生理意义的离散状态。通过将连续的EEG信号分解为一系列准稳定的微状态，这种方法实现了高效的特征提取，同时保持了高神经生物学可解释性。微状态序列反映了大脑活动的时空模式转换，最近的研究集中在解码这些丰富的

限制

本研究存在几个限制。首先，所使用的主要数据集（用于MCI和AD）在空间分辨率上有限。尽管从这个数据集以及一个中等规模的公共数据集获得了稳健的初步证据（功率分析表明效应大小适中到较大），但当前方法在更大样本量和更高密度EEG配置下的通用性需要在未来的研究中进一步验证。其次，是否应遵循传统

结论

本研究提出了一种基于$k-mer$算法的联合微状态分析方法。通过比较不同嵌套微状态数量的LZC复杂性，发现15是最合适的嵌套微状态数量，将原始微状态序列转换为具有持续时间特征的语法序列，并将单个微状态序列转换为联合微状态序列。通过将$k-mer$频率与联合微状态转换网络结合

作者贡献

李志鹏：方法论、撰写-原始草稿、软件。李欣：概念化、资金获取、项目管理、监督。曲忠杰：撰写-审阅与编辑、形式分析、可视化。尹 Bowen：验证、数据管理、监督。尹立勇：监督、项目管理。

CRediT作者贡献声明

李志鹏： 李欣： 曲忠杰： 苏瑞： 撰写-审阅与编辑、撰写-原始草稿、软件、方法论、数据管理。尹 Bowen： 撰写-审阅与编辑、撰写-原始草稿、验证、资源。尹立勇： 撰写-审阅与编辑、撰写-原始草稿、监督、资源获取、概念化。

伦理批准和参与同意

本研究得到了秦皇岛市第一医院伦理委员会的批准。

资助

本工作得到了河北省科技计划（236Z2004G,23372006D）；河北省自然科学基金（F2022203005）；河北省教育厅科研项目（QN2024061）；燕山大学与秦皇岛市第一医院医工交叉孵化项目（UY202201）的支持。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文报告工作的财务利益或个人关系。

致谢

无适用致谢。