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SOCS2基因缺陷导致小鼠性别特异性颅面骨和长骨重塑异常，雄性表现为牙移动增强、骨矿密度降低及破骨细胞活性升高，雌性则出现牙移动减弱和骨结构保护效应，机制涉及性激素调控的代谢及JAK/STAT通路失衡。
罗丝·维埃拉·托亚马（Rose Vieira Toyama）、若昂·帕谢科·科拉雷斯（Jo?o Pacheco Colares）、娜塔莉亚·德·阿布雷乌·雷法索（Natalia de Abreu Refaxo）、若泽·阿尔西德斯·阿尔梅达·德·阿鲁达（José Alcides Almeida de Arruda）、卡罗琳娜·博索·安德烈（Carolina Bosso André）、阿曼达·莱亚尔·罗查（Amanda Leal Rocha）、莱蒂西亚·费尔南达·达夫尔斯（Letícia Fernanda Duffles）、安娜·克拉拉·坎皮德利-桑塔纳（Ana Clara Campideli-Santana）、伊扎贝拉·加尔旺（Izabela Galv?o）、维尔吉尼亚·特蕾莎·莫拉伊斯·利马（Virgínia Tereza Morais Lima）、拉斐尔·埃斯科西姆·萨夫卡（Raphael Escorsim Szawka）、大卫·罗斯·格拉坦（David Ross Grattan）、法比安娜·西蒙·马查多（Fabiana Sim?o Machado）、弗拉维奥·阿尔梅达·阿马拉尔（Flávio Almeida Amaral）、塔尔西利亚·阿帕雷西达·席尔瓦（Tarcília Aparecida Silva）、艾莉森·诺盖拉·莫雷拉（Allison Nogueira Moreira）、索拉娅·马卡里（Soraia Macari）
巴西米纳斯吉拉斯联邦大学牙科学院修复牙科系
摘要
骨骼发育和重塑的性别差异越来越被认为是骨骼生物学中的关键决定因素。我们研究了SOCS2基因缺失对雌性和雄性小鼠颅面骨骼及长骨结构的影响。C57BL/6野生型（WT）和SOCS2敲除（SOCS2?/?）小鼠的右侧接受了正畸牙齿移动（OTM）处理，而左侧作为对照组。收集了上颌骨、牙根、股骨、脂肪组织和血清样本，用于组织形态学分析、微计算机断层扫描（microCT）、生物力学测试、脂肪指数评估、qPCR、Western blot和ELISA检测。SOCS2?/?雄性小鼠表现出比SOCS2?/?雌性更严重的牙槽骨丢失和更明显的OTM现象；而SOCS2?/?雌性的OTM程度则低于WT雌性。microCT结果显示，SOCS2?/?雌性的上颌骨矿物质密度（BMD）较高，但SOCS2?/?雄性的BMD、骨体积/总体积以及小梁厚度较低，且小梁间隙增大。这些表型与SOCS2?/?雄性小鼠中Howship's lacunae数量增加和c-Jun N末端激酶活性增强有关，同时其Pparγ、Il6和Runx2基因的表达存在性别差异，而上颌骨中的Rankl/Opg比值保持不变。股骨评估显示生长、骨结构和机械强度存在性别差异。根部分析显示SOCS2?/?雄性的骨结构受损，两种性别的破骨细胞活性均增强。尽管SOCS2?/?雄性的脂肪细胞面积减少，但其血清睾酮水平升高；而SOCS2?/?雌性的催乳素水平升高，脂肪细胞体积增大。SOCS2以性别依赖的方式影响骨骼重塑，其机制涉及代谢和激素变化，以及成骨细胞和破骨细胞活性的局部调节失衡。
引言
细胞因子信号抑制蛋白（SOCS）是Janus激酶/信号转导子和转录激活因子（JAK/STAT）通路的关键负调节因子，可调节细胞对炎症和激素刺激的反应强度和持续时间[1]、[2]、[3]。作为经典的反馈抑制剂，SOCS蛋白可防止细胞因子信号通路的过度激活，在维持免疫代谢稳态中起核心作用[4]。在SOCS家族成员中，SOCS2已被证实是生长和组织稳态的关键调节因子，影响细胞对生长激素（GH）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、催乳素及多种细胞因子的反应[5]、[6]。人类遗传学研究表明，SOCS2的多态性显著影响生长结果和对GH治疗的反应性，支持SOCS2作为GH/STAT5信号通路和骨骼生长的负调节因子的临床重要性[7]。实验模型也证实，SOCS2介导的反馈机制受损会导致GH/IGF-1信号紊乱和骨骼生长异常。SOCS2缺失（SOCS2?/?）小鼠表现出典型的巨人症表型，其特征是骨长度和体重增加，这是由于GH/IGF-1轴的过度激活[8]、[9]。除了调控生长外，SOCS2还影响成骨细胞和破骨细胞的活性，并协调炎症信号通路，因此在骨骼重塑中起着关键作用[9]、[10]、[11]。在口腔环境中，观察到牙周组织中SOCS2及其他SOCS家族成员的表达增加，同时SOCS2缺失会导致牙周炎期间牙槽骨丢失加剧[12]、[13]。临床研究显示，牙周炎患者的SOCS2水平降低，尤其是在女性中，这支持SOCS2失调与炎症性牙槽骨丢失有关[10]。尽管该疾病主要由微生物刺激引起，但这些发现进一步强调了SOCS蛋白在控制颅面结构炎症性骨吸收和重塑中的作用[11]。越来越多的证据表明，SOCS2信号通路受性别相关机制的影响。不同组织（包括肝脏、肾脏、脂肪组织和骨骼）中SOCS2的表达和功能存在差异，这些差异主要由性激素与GH-JAK/STAT轴的相互作用介导[11]、[12]、[13]。在长骨中，SOCS2缺失与骨矿物质密度（BMD）和小梁结构的改变相关，表明SOCS2在激素调控的骨骼稳态中起作用[8]、[14]。虽然SOCS2介导的性别差异在不同组织中已得到证实[15]、[16]，但其在颅面骨骼和牙根（具有独特起源和重塑模式的组织）中的作用仍需进一步研究。正畸牙齿移动（OTM）是一种生物学和临床上重要的模型，用于研究SOCS2依赖的颅面骨骼重塑机制，因为它通过可控的机械负荷诱导，并依赖于严格调控的无菌炎症反应，这种反应协调了破骨细胞介导的骨吸收和成骨细胞驱动的骨形成[17]。由于OTM需要精确的时间和空间控制细胞因子信号传导，以确保治疗效果并防止牙槽骨丢失和外部炎症性根吸收等不良后果，因此在机械负荷条件下研究SOCS2（一种关键的细胞因子驱动的JAK/STAT信号通路负调节因子）有助于阐明其在上颌骨和牙根重塑中的作用。
本研究的目的是探讨在机械负荷条件下SOCS2对上颌骨重塑的作用，特别关注潜在的性别差异。我们假设SOCS2缺失会导致颅面矿化组织重塑的性别特异性改变，可能涉及催乳素相关信号通路的差异。为此，我们在雄性和雌性SOCS2?/?小鼠中结合使用了微计算机断层扫描（microCT）、组织学和分子生物学方法。
动物与伦理方面
共获得了30只野生型（WT）C57BL/6小鼠（15只雄性和15只雌性），年龄为8–10周，体重22–25克，来自巴西米纳斯吉拉斯联邦大学（UFMG）的动物设施。此外，沃伦·S·亚历山大博士（Walter and Eliza Hall医学研究所）慷慨提供了30只SOCS敲除（SOCS2?/?）小鼠（15只雄性和15只雌性），这些小鼠同样来自C57BL/6背景，年龄为8–10周，体重在22至25克之间。
SOCS2缺失导致上颌骨重塑的性别差异
在基础条件下，SOCS2?/?雄性小鼠的牙槽骨嵴丢失更严重，表现为ABC-CEJ面积大于SOCS2?/?雌性和WT雄性。各性别组之间未观察到统计学上的显著差异（图1A）。SOCS2缺失引发了相反的性别反应：SOCS2?/?雄性的OTM程度显著高于SOCS2?/?雌性，而SOCS2?/?雌性的OTM程度显著低于WT雌性（图1B）。
讨论
本研究探讨了SOCS2对矿化组织的影响，重点关注机械负荷下的骨骼重塑、性别差异和部位特异性。主要发现如下：(i) SOCS2缺失导致上颌骨重塑的显著性别差异，雄性小鼠在基础负荷和负荷条件下更容易出现牙槽骨嵴丢失、微结构不稳定和OTM增加，而雌性小鼠则表现出……
结论
总之，SOCS2对牙槽骨和牙根重塑的影响存在性别差异，表现为对雌性的保护作用和对雄性的吸收促进作用。这些效应与JNK信号通路的差异性激活、脂肪细胞和催乳素分泌的变化以及参与骨骼重塑的基因表达模式有关。我们的结果证实SOCS2是颅面重塑的关键调节因子，并提示其在制定性别特异性治疗方案中的重要性。
作者贡献声明
罗丝·维埃拉·托亚马（Rose Vieira Toyama）：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、软件使用、方法学设计、实验设计、数据分析、数据整理。若昂·帕谢科·科拉雷斯（Jo?o Pacheco Colares）：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、结果验证、软件使用、资源协调、方法学设计、实验设计、数据分析。娜塔莉亚·德·阿布雷乌·雷法索（Natalia de Abreu Refaxo）：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、结果验证、方法学设计、实验设计、数据分析。
资助
国家科学技术发展委员会（Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico, CNPq）（项目编号：402292/2023-5、403767/2021-0）、高等教育人员培训协调委员会（Coordena??o de Aperfei?oamento de Pessoal de Nível Superior, CAPES）（资助代码：001）以及米纳斯吉拉斯联邦大学研究副校长（Pró-reitora de Pesquisa-Universidade Federal de Minas Gerais）。利益冲突声明
无。致谢
作者感谢国家科学技术发展委员会（Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico, CNPq）支持T.A.S.（项目编号：305077/2021-0）的研究工作。里约热内卢州卡洛斯·查加斯研究基金会（Funda??o Carlos Chagas Filho de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro, FAPERJ）也为J.A.A.A.提供了奖学金（项目编号：E-26/200.330/2024; E-26/200.331/2024）。
