《Brain Research》：Harnessing estrogen’s neuroprotective potential in mitigating Alzheimer’s pathologies in postmenopausal women: a review
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雌激素通过调控β淀粉样蛋白沉积、tau蛋白磷酸化、氧化应激、突触连接及神经炎症等机制发挥神经保护作用，对缓解更年期后女性阿尔茨海默病风险具有潜在价值。
Makkapati Manasa | Ganavi Bethanagere Ramesha | K.L. Krishna | M.S. Ambika | Abhishek P.R. Nadig | Suman Pathak | Poornima Jalawadi
印度迈索尔JSS药学院药理学系，JSS高等教育与研究学院，邮编570015
摘要
阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经系统疾病，会损害大脑功能，导致认知能力下降和记忆力减退，尤其是绝经后的女性受影响更为严重。研究表明，雌激素通过影响β-淀粉样蛋白的积累、tau蛋白的过度磷酸化、氧化应激、突触功能、神经炎症以及脑源性神经营养因子（BDNF）的信号传导，发挥神经保护作用。本文综述了雌激素在绝经后女性阿尔茨海默病发病机制中的作用。我们利用PubMed、Scopus和Web of Science进行了系统性的文献检索，关键词包括“雌激素”、“阿尔茨海默病”、“神经保护”、“β-淀粉样蛋白”和“BDNF”。纳入标准为过去10年内发表的经过同行评审的研究，这些研究聚焦于雌激素对阿尔茨海默病机制、神经生物学及治疗相关性的影响。通过标题和摘要对文献进行初步筛选，随后进行全文审查以确保方法学的严谨性和相关性。证据表明，雌激素能够减少β-淀粉样蛋白的负担，抑制tau蛋白的磷酸化，减轻氧化应激，保护突触连接，并抑制神经炎症。此外，雌激素还能调节ApoE相关的脂质代谢并增强BDNF的信号传导，从而支持神经元的存活和认知功能的恢复。绝经后雌激素水平的下降会增加患阿尔茨海默病的风险。了解雌激素的神经保护机制可能有助于制定针对性的治疗策略。激素替代疗法（HRT）和选择性雌激素受体调节剂（SERMs）显示出潜力，但需进一步研究以优化其在绝经后阿尔茨海默病预防和管理中的使用时机、剂量和患者选择。
引言
阿尔茨海默病（AD）是一种神经系统疾病，会导致认知功能、行为、思维和记忆能力的衰退（Plascencia-Villa和Perry，2022）。该疾病的发展分为多个阶段，从轻微的无症状症状开始，逐渐发展为严重阶段，患者可能忘记日常活动（García-Morales等，2021）。绝经后的女性更容易患阿尔茨海默病（Beam等，2018）。临床试验表明，约65%的绝经后女性患阿尔茨海默病的风险增加。在500万阿尔茨海默病患者中，约有三分之二是绝经后女性（Cardinali等，2021）。绝经通常发生在50至60岁之间，有些女性甚至在40岁之前就经历绝经，这被称为早绝经。吸烟、饮酒和子宫切除术等不良因素与早绝经有关（Mok等，2024）。
雌激素是女性性激素，所有女性体内都存在，但其含量因处于绝经前、绝经期或绝经后期而有所不同。在绝经前期，卵巢产生雌激素，其在女性体内以平衡的方式循环（Lega等，2023）。绝经期开始后，卵巢停止产生雌激素，这一过程通常发生在40至50岁之间。绝经后的常见症状包括潮热、睡眠障碍和月经周期不规律（Mok等，2024）。
即使将雄激素转化为雌激素，身体仍会持续产生一定量的雌激素。肾上腺（位于肾脏上方）是主要产生雄激素的器官，脂肪组织则产生芳香化酶。下丘脑控制的机制（如脂质和葡萄糖代谢）以及下丘脑本身（调节记忆功能）的变化，都是由下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴中的雌激素信号异常引起的（Lega等，2023）。
雌激素不仅影响记忆相关功能，还影响与下丘脑相关的葡萄糖和脂质代谢过程，从而导致胰岛素抵抗和阿尔茨海默病的发展。为了确定女性阿尔茨海默病发病的机制，研究人员进行了体内研究。研究表明，雌激素调节在绝经后女性阿尔茨海默病的发病中起着重要作用（Sumien等，2021）。本文探讨了参与阿尔茨海默病发病的多种途径，并分析了雌激素在预防此类神经系统疾病中的保护作用。在绝经前女性中，雌激素通过与受体结合并通过miRNA调控改变基因表达，从而影响阿尔茨海默病的发生。这有助于理解雌激素的重要性以及绝经后女性如何通过治疗来弥补雌激素的缺失。
方法与方法
本研究的目的是总结现有证据，探讨雌激素在绝经后女性阿尔茨海默病病理中的神经保护作用。
阿尔茨海默病与雌激素
阿尔茨海默病是一种神经退行性疾病，其病理机制导致认知和行为能力的逐渐下降。绝经相关的雌激素缺乏在许多驱动阿尔茨海默病病理的过程中起作用，包括tau蛋白和β-淀粉样蛋白的异常、线粒体功能障碍、氧化应激、突触退化、神经炎症和转录改变。以下部分将阐述雌激素的具体作用机制。
雌激素保护突触和胆碱能信号传导（控制神经元连接性）
除了β-淀粉样蛋白、氧化应激和tau蛋白积累外，突触功能障碍也与阿尔茨海默病的发展密切相关（Marcello等，2012）。突触是突触前神经元与突触后神经元之间的连接，对神经元之间的化学和电信号传递至关重要（Pelucchi等，2022）。通过突触传递多巴胺、血清素、GABA、谷氨酸和乙酰胆碱等信号分子，实现神经元间的信息传递。
雌激素增强胆碱能神经传递（记忆编码与认知功能控制）
胆碱能神经传递在阿尔茨海默病的发病机制中起着重要作用。全球约60-70%的痴呆病例与胆碱能功能障碍有关，尤其是阿尔茨海默病（Chen等，2022）。海马区含有大量胆碱能神经元。
雌激素调节小胶质细胞/星形胶质细胞及血脑屏障的完整性（控制神经炎症）
越来越多的证据表明，阿尔茨海默病的发病机制涉及大脑免疫机制的复杂相互作用。小胶质细胞和星形胶质细胞在正常情况下具有保护作用，但在阿尔茨海默病中会因产生细胞因子和趋化因子而成为致病因素。β-淀粉样蛋白的积累会引发氧化应激，激活小胶质细胞。活化的微胶质细胞会通过SCARA1、CD36和CD18等受体结合β-淀粉样蛋白寡聚体和纤维。
雌激素通过载脂蛋白（APOE）和BDNF通路影响基因表达（控制遗传易感性）
载脂蛋白E（APOE）在人体脂质代谢中起关键作用。APOE基因编码一种由299个氨基酸组成的蛋白质，存在E2、E3和E4三种多态型（Zhao等，2018）。APOE4型会增加患阿尔茨海默病的风险，而APOE2型则具有保护作用（Liao等，2017）。APOE4型在第112位氨基酸处发生突变，导致蛋白质功能改变。
阿尔茨海默病中的雌激素与BDNF信号通路
脑源性神经营养因子BDNF通过促进突触巩固，在记忆形成和保持中发挥重要作用（Giuffrida等，2018）。临床研究发现，BDNF水平下降是早期阿尔茨海默病的标志。与BDNF相关的病理机制比胆碱能机制在阿尔茨海默病中的影响更为显著（Amidfar等，未提供具体数据）。
激素替代疗法（HRT）和选择性雌激素受体调节剂（SERMs）：治疗意义与风险
激素替代疗法（HRT，单独使用雌激素或与孕激素联合使用）已被研究作为抑制阿尔茨海默病神经退行性的方法。雌激素治疗与突触可塑性相关，同时还能调节线粒体功能并减少β-淀粉样蛋白的积累。研究认为，在绝经初期开始HRT可能具有保护作用，此时神经元对雌激素的反应性较高。
结论
雌激素是一种关键的神经保护因子。除了与生殖系统相关外，它还对中枢神经系统具有显著的保护作用。多项体内、体外和临床研究表明，绝经期间雌激素水平下降会促进阿尔茨海默病的发展。本文总结了阿尔茨海默病的多种发病机制以及雌激素在中枢神经系统中的作用，强调了其在预防阿尔茨海默病中的保护作用。
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（作者利益冲突声明部分未提供内容）
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