《Cancer Treatment Reviews》：Phase III placebo-controlled oncology trials in the last decade: evolution, methodological foundations, and clinical impact
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2015-2025年肿瘤学III期临床试验中，安慰剂作为方法学工具在添加治疗、辅助治疗、维持治疗和难治性病中得到广泛应用，有效减少评估偏倚并验证靶向药物、免疫检查点抑制剂等创新疗法疗效，支撑了乳腺癌、肺癌等领域的突破性治疗标准。
Fausto Petrelli | Lorenzo Dottorini | Alberto Zambelli
意大利贝加莫西部医院肿瘤科，特雷维廖，BG
摘要
在过去十年中，尽管有效的系统性治疗方法迅速发展，但安慰剂对照的III期试验仍然是肿瘤学治疗开发的核心。在现代实践中，安慰剂很少代表完全不进行治疗；相反，它作为一种方法学工具，用于保持试验的盲法设计，分离出研究药物的增量效应，并最小化评估偏差。2015年至2025年间，许多针对实体瘤和血液系统恶性肿瘤的里程碑式试验都采用了安慰剂对照设计。在作为一线治疗附加方案的试验中，安慰剂与标准治疗结合使用，有助于准确归因于免疫检查点抑制剂和靶向治疗药物的疗效，包括激素受体阳性乳腺癌中的CDK4/6抑制剂。在辅助治疗阶段，历史上通常采用观察性随访作为标准管理方式，而安慰剂提供了一个符合伦理的对照组，支持了在已切除的肺癌、黑色素瘤、肾细胞癌和早期乳腺癌中的治疗策略变革。维持治疗策略，特别是在卵巢癌、携带种系BRCA突变的胰腺癌和急性髓系白血病中，依赖于安慰剂来反映现实世界的疾病控制情况，并验证在分子选定的患者群体中的长期疗效。在无有效标准疗法的情况下，安慰剂对照试验仍然是可接受的，这有助于发现具有生存益处的新药物。在这些情况下，安慰剂的使用对于减少事件发生时间的评估偏差、验证替代指标以及确保监管的严谨性至关重要。总体而言，过去十年的证据表明，安慰剂对照试验促进了肿瘤学的重大进展，而不是阻碍了这一进程，而且随着治疗策略变得越来越复杂和以精准医疗为导向，安慰剂将继续发挥关键作用。
引言
2015年至2025年这一十年是肿瘤学治疗创新加速发展的时期之一。免疫检查点抑制剂、PARP抑制剂、CDK4/6抑制剂、抗血管生成药物以及日益精细的基因组分层显著改变了实体瘤的治疗方案。随着系统性治疗方法的多样化，安慰剂对照的III期试验的作用不仅没有减弱，反而得到了增强。与“安慰剂等同于不进行治疗”的误解相反，现代肿瘤学中的安慰剂使用几乎从未替代过标准治疗。相反，安慰剂作为一种方法学工具，能够实现盲法设计，分离出药物的增量效应，并允许在标准治疗为临床观察的情况下对辅助或维持治疗进行严格评估。
安慰剂最常用于四种情况：作为附加方案与标准治疗（SOC）联合使用的试验；作为术后观察的安慰剂对照试验；在疾病缓解或稳定后进行的维持治疗研究；以及在没有已知标准治疗的难治性疾病中的使用。这些情况在过去十年中影响了安慰剂对照试验的设计、结果解读和临床意义。本综述总结了现代III期肿瘤学试验中使用安慰剂的合理性，重点介绍了2015年至2025年间定义治疗标准的里程碑式研究。除了列举这些关键试验外，我们还提供了明确的统计框架（估计量和并发事件）、对偏差机制的更广泛讨论，以及一个实用的决策指南，以判断在方法学和伦理上何时适合使用安慰剂。
方法
本叙述性综述考虑了2015年至2025年间发表的随机、双盲、安慰剂对照的III期肿瘤学试验（包括截至2025年的关键更新）。通过针对PubMed/Medline和主要肿瘤学会议记录的搜索，根据药物类别（如免疫检查点抑制剂、PARP抑制剂、CDK4/6抑制剂、雄激素受体抑制剂）和试验类型（一线附加治疗、辅助治疗/观察、维持治疗）来识别这些试验。
结论
2015年至2025年间，安慰剂对照的III期试验在塑造现代肿瘤学治疗格局方面发挥了关键作用。安慰剂促进了附加免疫治疗组合的发展，明确了靶向辅助治疗方案的疗效，验证了卵巢癌和血液系统恶性肿瘤的维持治疗效果，并使得在难治性疾病中对药物进行伦理和严格的测试成为可能。在整个过程中，安慰剂很少代表完全不进行治疗的情况。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
