《Cancer Letters》：Reprogramming the Immune Microenvironment in Triple-Negative Breast Cancer with mRNA Therapeutics
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三阴性乳腺癌（TNBC）因缺乏标准治疗靶点且免疫微环境复杂，传统疗法效果有限。mRNA免疫疗法通过疫苗编码肿瘤抗原（如MAGE-A3）、工程化免疫细胞（如CAR-T靶向ROR1）及免疫调节因子递送，结合纳米技术实现精准递送，可突破免疫抑制并激活特异性抗肿瘤免疫。该疗法在克服TME耐药、个性化治疗及快速迭代开发方面具有显著优势，是未来TNBC治疗的重要方向。
作者：Shiv Verma、Vaibhav Singh、Julie E. Lang、Sanjay Gupta
美国俄亥俄州克利夫兰凯斯西储大学泌尿科，邮编44016
摘要
三阴性乳腺癌（TNBC）是一种具有侵袭性和异质性的亚型，其特征是缺乏雌激素受体、孕激素受体和HER2表达。由于缺乏可作用的靶点，TNBC患者常常早期出现转移，复发率较高，并且对传统疗法的反应有限。尽管免疫检查点抑制剂在部分病例中显示出临床益处，但其整体疗效受到免疫排斥、抗原异质性和高度免疫抑制的肿瘤微环境的限制。基于mRNA的免疫疗法作为一种多功能和变革性的方法正在个性化癌症治疗中崭露头角，旨在引发针对肿瘤特异性抗原的持久抗肿瘤免疫反应。这种疗法的合成性质、短暂性和非整合特性使得治疗开发能够快速、安全且根据患者情况进行定制。在TNBC中，mRNA平台主要通过三种策略进行应用：（1）编码肿瘤相关抗原（如MAGE-A3、NY-ESO-1或由TP53和BRCA突变衍生的新抗原）的个性化疫苗；（2）针对ROR1、Trop-2、Claudin 6和Nectin-4等靶点的mRNA工程化免疫细胞（CAR-T或TCR-T）；（3）编码细胞因子（如IL-12、GM-CSF）或共刺激配体（如OX40L、4-1BBL）的mRNA，以重新编程肿瘤微环境。纳米递送系统在这些进展中起着关键作用，能够保护mRNA载体，增强细胞摄取，并实现肿瘤或淋巴细胞特异性靶向。下一代纳米颗粒正在优化中，以提高组织特异性、保持信息完整性并减少脱靶毒性。本综述重点关注依赖精准抗原靶向、免疫细胞工程和先进递送技术的TNBC治疗未来进展。基于mRNA的免疫疗法有望克服当前的治疗障碍，为更有效的个性化TNBC治疗策略铺平道路。
引言
三阴性乳腺癌（TNBC）是一种侵袭性亚型，约占所有乳腺癌病例的10-15%[1]。其特点是缺乏雌激素受体、孕激素受体和HER2表达，因此缺乏指导其他乳腺癌亚型治疗的分子靶点[2]。虽然手术是乳腺癌治疗的核心，但TNBC的管理依赖于多模式治疗，通常包括新辅助化疗、手术、放疗以及根据肿瘤和患者特征选择的系统治疗药物（如免疫疗法或PARP抑制剂）。尽管取得了这些治疗进展，但由于内在和获得性耐药性、高复发率以及疾病快速进展，TNBC的临床结果仍然不佳。肿瘤微环境（TME）在驱动耐药性和免疫逃逸方面起着重要作用[3]。与激素受体阳性的乳腺癌相比，TNBC具有较高的免疫原性，伴有丰富的免疫细胞浸润和免疫基因特征，这使其成为免疫疗法的理想靶点，尽管缺乏激素受体。然而，其“热”肿瘤微环境又被强烈的免疫抑制机制所抵消，限制了持久的治疗效果。在这种背景下，最近开发的分子疗法成为一种有前景的策略，为应对TNBC的治疗挑战提供了新的机会。在后COVID时代，基于mRNA的疗法作为一种适应性强的平台得到了认可，具有显著潜力来应对TNBC的治疗挑战[4]。它们的短暂性、非整合设计使得编码肿瘤相关抗原、细胞因子或共刺激配体的药物能够快速开发，从而增强免疫激活并重新编程TME[5]。个性化mRNA疫苗可以引发针对患者特异性新抗原的免疫反应[6]，而mRNA工程化免疫细胞和体内递送CAR-或TCR编码的mRNA有助于靶向识别TNBC相关抗原[7][8]。此外，递送技术的进步对这些方法的发展至关重要[9]。基于脂质的和下一代纳米颗粒能够保护mRNA免受降解，提高细胞摄取，并实现组织特异性递送，目前正致力于优化生物分布、持久性和安全性。本综述重点介绍了TNBC治疗的最新进展，强调了精准抗原靶向、免疫细胞工程和先进递送技术的整合。基于mRNA的免疫疗法有望克服当前的治疗障碍，为更有效的个性化TNBC治疗策略铺平道路。
TNBC中的内在亚型和信号通路
TNBC是一种异质性疾病，包含多种分子亚型，每种亚型都有不同的基因表达模式和生物学特征。根据Lehmann分类，TNBC可以分为六种亚型：基底样1（BL1）、基底样2（BL2）、免疫调节型（IM）、间充质型（M）、间充质干细胞样（MSL）以及管腔雄激素受体型（LAR）[10]。每种TNBC亚型都具有独特的信号通路、免疫特征和治疗策略
TNBC的治疗进展
鉴于TNBC的分子和免疫学异质性，统一的治疗策略难以取得广泛的成功。基于mRNA的平台的进步为解决不同TNBC亚型的独特生物学脆弱性和免疫特征提供了高度适应性手段。通过根据每种亚型的特征定制mRNA载荷，可以设计出既具有针对性又灵活的精准免疫肿瘤学干预措施
TNBC中的免疫抑制微环境和治疗重编程
TNBC的肿瘤微环境（TME）是一个复杂的动态网络，由免疫细胞、基质成分和细胞外基质（ECM）组成，共同影响肿瘤进展、转移和治疗反应。与激素受体阳性或HER2阳性的乳腺癌不同，TNBC具有高度免疫原性，表现出密集的效应CD8+ T细胞浸润和强大的内源性抗肿瘤免疫活性[20]。此外，TME中富含免疫抑制细胞群，包括调节性T细胞
基于mRNA平台的TNBC治疗
基于mRNA的平台用于TNBC治疗是一种有前景的策略，因为这种癌症具有高度侵袭性且难以治疗。由于TNBC缺乏大多数乳腺癌治疗所针对的三种受体，因此正在开发mRNA平台来激活免疫系统，使其能够特异性识别和攻击癌细胞。正在研究的递送方式包括直接靶向、工程化免疫细胞、mRNA编码的免疫调节剂以及专为肿瘤特异性载荷设计的纳米颗粒系统
mRNA治疗平台的构建
mRNA疫苗的开发始于对肿瘤和匹配正常DNA的下一代测序，随后基于MHC结合亲和力和抗原呈递算法计算新表位。选定的序列在体外转录成合成mRNA，并封装在脂质纳米颗粒中，这些纳米颗粒可以保护mRNA免受核酸酶降解，增强细胞摄取，并促进内体逃逸以实现有效的细胞质翻译
mRNA疗法在TNBC中的临床试验
由于抗原发现、递送平台和免疫监测技术的进步，基于mRNA的肿瘤学治疗的临床开发迅速加速。TNBC具有有限的靶向治疗选择和较高的复发风险，成为mRNA疫苗可能提供显著临床益处的关键疾病领域。尽管大多数癌症mRNA疫苗的进展发生在黑色素瘤和其他高免疫原性肿瘤中，但早期阶段的
mRNA疫苗与免疫检查点抑制剂的联合疗法在TNBC中的应用
mRNA疫苗与免疫检查点抑制剂（ICIs）的联合使用已成为增强抗肿瘤免疫的强大策略，临床前和临床研究均显示了它们在CTL激活和肿瘤控制方面的协同效应。从机制上看，mRNA疫苗和ICIs在肿瘤微环境中的互补作用促进了这种协同效应
基于mRNA疗法在TNBC中的前景与挑战
基于mRNA的疗法已成为肿瘤学领域的变革性平台，能够诱导个性化的抗肿瘤免疫，重塑肿瘤免疫微环境，并解决长期存在的治疗缺口。这一平台提供了一种灵活、非整合且可快速扩展的癌症治疗方法。与传统的小分子或蛋白质疗法不同，mRNA疗法可以快速设计、合成和
结论与未来展望
基于mRNA的免疫疗法正迅速成为一种多功能和变革性的平台，能够应对TNBC亚型对传统疗法的抵抗。与传统静态治疗方式不同，mRNA疫苗和mRNA工程化免疫细胞提供了可编程的精准性，允许根据个体肿瘤的独特分子和免疫特征快速定制治疗载荷
CRediT作者贡献声明
Sanjay Gupta：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、可视化、监督、资源管理、项目协调、资金获取、正式分析、概念构思。Julie E. Lang：撰写——审稿与编辑、可视化、监督、概念构思。Vaibhav Singh：验证、正式分析、数据管理、概念构思。Shiv Verma：初稿撰写、软件开发、正式分析、数据管理、概念构思
利益冲突
无。
数据可用性
本文描述的研究未生成或分析任何数据。
生成式AI使用声明
作者声明在撰写本文时未使用生成式人工智能。图像制作使用了BioRender程序。
利益冲突声明
本文作者声明没有利益冲突。
致谢
本研究得到了S.G.的捐赠资金支持。
