《Cerebral Circulation - Cognition and Behavior》：Defining patient-reported outcomes and priorities for clinical trials in CADASIL through an international survey
编辑推荐：
为精准构建针对CADASIL患者报告结局(PRO)评估工具并确立临床试验核心关注点，研究者开展了一项跨25国的国际问卷调查，旨在描绘其症状图谱。研究发现，疲劳是该病最普遍(86.3%)且最令人困扰的症状，认知症状高度相关，且应激与睡眠剥夺是最常见的诱发因素，这为未来临床试验设计和PRO工具开发提供了关键依据。
常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病(Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy, CADASIL)是一种罕见的遗传性脑血管疾病，由于NOTCH3基因的常染色体显性、半胱氨酸改变性突变所致。患者常表现为偏头痛、卒中以及神经精神和运动功能的进行性衰退。然而，当前尚无有效的对症或根治性疗法，管理策略通常参照散发性脑小血管病(Sporadic cSVD)的通用指南，尽管二者在症状表现和发病年龄上存在差异。
CADASIL的临床表现存在显著的异质性和病情进展速度不一，这给针对该疾病的临床试验带来了巨大挑战——治疗的开发应能减轻最困扰患者的症状。临床试验的成功很大程度上取决于合适患者的入选以及信息量高的结局指标的选择。这对于CADASIL这类罕见病尤为重要，因为其样本量往往受限。以往，CADASIL的临床试验主要依赖于成像生物标志物。而患者报告结局(Patient-reported outcomes, PROs)是由患者（或其代理人）直接提供的数据，能帮助指导临床试验结局指标的选择，常常比基于生物标志物的终点更能有效地捕捉生活质量的改变。然而，PRO工具的有效性取决于其是否能真实反映患者的疾病体验，这需要患者的直接参与，因为医生和患者的视角可能存在差异。因此，捕捉患者体验是开发有效PRO工具的重要第一步。
为了填补这一空白，一项题为“通过国际调查明确CADASIL患者报告结局与临床试验优先事项”的研究，在国际期刊《Cerebral Circulation - Cognition and Behavior》上发表。该研究通过与患者、家属、临床医生及患者倡导组织(cureCADASIL)成员的共识会议，设计了一项问卷调查，旨在描绘CADASIL的症状景观，识别对患者最重要的症状领域，从而为CADASIL临床试验中PRO工具的开发和优先事项设定奠定基础。
研究人员开展了一项横断面调查，主要采用了国际问卷调查与多种统计分析方法相结合的策略。
- •
国际问卷调查与数据收集：研究设计了一项专门问卷，通过社交媒体及患者组织邮件列表，在2023年11月至2025年3月的16个月内，收集了来自25个国家的226名CADASIL患者或代理人的回答。问卷包含人口学信息、主观症状严重度评分、用药情况及生活方式因素。
- •
数据整理与统计分析：数据采用描述性和定量统计方法进行分析。利用Spearman相关系数分析症状间的关联性；使用探索性因子分析(EFA)识别症状群；通过Kruskal-Wallis检验比较不同年龄组间的症状评分差异。统计分析均在R语言环境中完成。
研究结果
一、 人口学信息
- •
共收集到226份回复，受访者平均年龄52±12岁，女性占69.9%。大多数来自美国。96%通过基因检测确诊。最常见的诊断年龄为41-50岁(35.4%)，最常见的首发症状为卒中(36.3%)和偏头痛(35.4%)。
二、 主观症状严重度
- •
疲劳是最常报告(86.3%)且最常被评为最令人困扰的症状(14.2%)。记忆问题是第二常见的症状(82.3%)。仅就报告的症状而言，卒中/TIA和头痛被认为是“最令人困扰”的比例最高（分别为19.6%和16.7%）。
- •
所有症状（除头痛与卒中/TIA外）的严重度评分均显著相关。思维迟缓、认知模糊和记忆问题三者高度相关。探索性因子分析识别出三个症状因子：因子1（认知模糊、思维迟缓、记忆问题）、因子2（疼痛、头痛、疲劳）和因子3（冷漠、情绪问题、卒中/TIA）。
- •
头痛是唯一一个严重度评分在不同年龄组间存在差异的症状，年轻参与者评分更高。
三、 睡眠质量
- •
睡眠质量在参与者中差异很大，41.3%的人报告睡眠质量不佳（评分1-5分，满分10分）。高达85.2%的参与者报告在睡眠中使用持续气道正压(CPAP)设备。
四、 发作诱因与冥想/减压效果
- •
60.4%的参与者报告存在一致的发作诱因。最常见的两个诱因是应激(54.4%)和睡眠剥夺(35.8%)。应激被报告会导致多种症状恶化，特别是情绪、认知模糊和偏头痛。
- •
仅有36.9%的参与者进行冥想或减压练习。在这些人中，70.7%表示这些练习对缓解情绪问题最有效。
五、 报告用药情况
- •
药物使用普遍：69%报告使用至少一种处方药，51.3%使用至少一种非处方药，56.6%使用至少一种补充剂。最常用的药物类别是他汀类药物(50.9%)、阿司匹林(39.4%)和抗凝/抗血小板药(37.2%)，最常用的补充剂是维生素D3(35%)。
讨论与结论
本研究首次通过直接调查，系统地记录了CADASIL患者的症状、严重度和诱因。研究揭示了CADASIL患者体验中一些关键的、此前可能被低估的特征：
- 1.
疲劳和认知症状是核心负担：疲劳不仅是最高发的症状，也是最令人困扰的之一。思维迟缓、认知模糊和记忆问题高度相关并形成一个症状群，提示未来可以开发一个综合工具来评估这一认知症状群。
- 2.
症状异质性突出：尽管所有症状在人群中均有报告，但其感知严重度差异很大，这印证了CADASIL的临床异质性，对临床试验设计构成挑战。
- 3.
生活方式因素至关重要：应激和睡眠剥夺是最常见的症状诱发因素，而减压练习被报告能有效缓解症状，这表明生活方式干预可能是值得在临床试验中探索的非药物策略。
- 4.
用药实践多样但缺乏证据：患者使用多种处方药、非处方药和补充剂，但目前几乎没有针对CADASIL的循证治疗指南支持这些用药。研究结果突显了制定基于证据的治疗指南的迫切性。
- 5.
对临床试验设计的启示：研究结果为CADASIL未来临床试验中PRO工具的开发和优先事项设定提供了直接依据。鉴于症状的异质性，可能需要考虑创新的试验设计（如篮式试验）。此外，研究支持在针对头痛的试验中纳入较年轻患者，而对于其他症状，年龄可能不是关键的纳入排除标准。
总之，这项研究从患者视角全面描绘了CADASIL的症状负担和生活体验，强调了将患者报告结局纳入疾病评估和治疗开发核心的重要性，为未来旨在改善CADASIL患者生活质量的研究和干预措施指明了方向。
