《CJC Open》：Glucagon-like peptide-1 receptor agonists improve cardiovascular outcomes in heart failure with preserved ejection fraction independent of diabetes: a meta-analysis
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这篇综述聚焦于近年来备受关注的肠促胰素疗法（包括GLP-1RAs和tirzepatide）在射血分数保留和轻度降低型心力衰竭（HFpEF/HFmrEF）中的心血管获益。通过系统评价与Meta分析，作者证实该类疗法能显著降低心衰住院/事件风险，且其益处与患者是否患有2型糖尿病（T2D）无关。本文结论支持GLP-1RAs的益处超越了单纯的血糖控制，强调了其在肥胖相关HFpEF/HFmrEF治疗中的重要地位，并对临床实践和未来研究方向进行了深入探讨。
背景
射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）和射血分数轻度降低型心力衰竭（HFmrEF）占据了心衰病例的半数以上，其表型多样，常与肥胖和代谢功能障碍相关。尽管钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2is）等药物已显示出益处，但仍有必要探索针对其他通路的新疗法。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）及tirzepatide等基于肠促胰素的疗法，最初用于2型糖尿病的血糖控制，因其减重等效应，其应用已扩展到超重和肥胖人群。近期临床试验如STEP-HFpEF、SUMMIT等表明，此类药物对伴有或不伴有糖尿病的HFpEF患者均有心血管获益。然而，这种获益在不同糖尿病状态的患者中是否一致，尚缺乏全面的文献综合评估。
方法
本研究遵循系统评价和Meta分析的首选报告项目声明，旨在评估具有GLP-1RA活性的肠促胰素疗法是否在糖尿病与非糖尿病HFpEF/HFmrEF患者中带来可比的心血管获益。研究者检索了截至2025年10月的MEDLINE和Embase数据库，纳入了评估GLP-1RAs和tirzepatide对HFpEF/HFmrEF患者心血管结局影响的随机对照试验、试验事后分析及观察性研究。主要统计方法包括使用随机效应模型合并风险比，并通过Meta回归检验2型糖尿病状态对治疗效果的修饰作用。此外，还进行了探索性网络Meta分析，以评估不同疗法间的相对疗效。
结果
纳入研究概况
共11项研究符合纳入标准，包括6项随机对照试验或其事后分析，以及5项观察性研究。研究筛选流程清晰明了，相关基线特征已总结在附录中。
Meta回归分析：糖尿病状态的影响
Meta回归分析显示，对于心血管死亡、全因死亡、心衰住院/事件以及心血管死亡或心衰住院/事件的复合终点，所有交互作用的p值均大于0.05。这表明没有证据表明2型糖尿病状态会改变治疗效果。具体而言，在糖尿病与非糖尿病患者中，治疗对各项结局的风险比估计值相似，益处具有可比性。
随机对照试验的汇总分析
汇总所有随机对照试验的分析显示，肠促胰素疗法显著降低了心衰住院/事件风险（HR 0.68 [95% CI 0.52–0.88]）以及心血管死亡或心衰住院/事件的复合终点风险（HR 0.76 [95% CI 0.65–0.87]）。对于心血管死亡和全因死亡率，则观察到不显著的降低趋势。
观察性数据
汇总观察性数据分析表明，使用肠促胰素疗法与未治疗者相比，心衰住院/事件风险显著降低了40%（HR 0.60 [95% CI 0.58–0.62]），结果在不同统计模型下保持一致。
网络Meta分析
探索性网络Meta分析发现，在广泛的HFpEF人群中，不同GLP-1RA药物（如司美格鲁肽、艾塞那肽）以及tirzepatide之间，对于心血管死亡率、心衰住院/事件等关键结局的疗效无显著差异。
讨论
本系统评价和Meta分析证实，对于HFpEF/HFmrEF患者，具有GLP-1RA活性的肠促胰素疗法可改善心血管结局，且其益处不受糖尿病状态影响。这一致效性表明，GLP-1RAs的心血管保护作用机制超越了血糖控制，可能涉及其多方面的效应，包括减轻体重、减少内脏和心外膜脂肪、降低血压、改善内皮功能、减轻全身炎症和稳定动脉粥样斑块等。纳入试验的人群主要代表超重/肥胖的HFpEF表型，提示此类药物的获益可能集中在肥胖或心脏代谢表型患者中。值得注意的是，相较于体重指数，中心性肥胖指标可能与HFpEF病理生理联系更紧密，未来研究需进一步评估GLP-1RAs在不同肥胖表型中的反应性。
尽管GLP-1RAs在其他人群中（如慢性肾脏病或已有动脉粥样硬化性心血管疾病的糖尿病患者）能明确降低死亡风险，但在HFpEF分析中仅观察到不显著的死亡率下降趋势。这可能与HFpEF人群总体事件率较低、非心血管死亡比例较高有关。此外，心衰住院作为终点指标存在主观性，解读结果时需考虑其方法学局限性。
目前，关于不同肠促胰素疗法孰优孰劣的证据仍然有限且不一致。本网络Meta分析未发现各药物间存在显著差异，但尚缺乏头对头的随机试验证据。未来研究方向包括探索与SGLT2抑制剂等其他心衰疗法的联合应用，以及评估新一代药物（如GLP-1/GIP/胰高血糖素三重激动剂retatrutide）在心衰中的作用。
结论
综上所述，在HFpEF/HFmrEF患者中，具有GLP-1RA活性的肠促胰素疗法可改善心血管结局，特别是降低心衰住院/事件风险，且该益处与患者是否患有2型糖尿病无关。这些发现强化了此类药物的心血管保护作用超越降糖本身的观念。在广泛的超重/肥胖或心脏代谢异常的HFpEF人群中，随机试验与观察性研究证据的一致性，支持了此类药物的临床实用性。未来研究需开展设计良好、针对特定表型的试验，并进行头对头比较，以明确不同肠促胰素疗法的具体差异，优化其与现有心衰药物的联合策略，从而在不断发展的心衰治疗格局中确立其最佳地位。
