综述：生物材料介导的活性氧物种调控在癌症免疫治疗中的应用：机制与前景

《Coordination Chemistry Reviews》：Biomaterial-mediated reactive oxygen species regulation for Cancer immunotherapy: Mechanisms and applications

纳米材料调控ROS介导的免疫调节机制及其在癌症治疗中的应用研究综述。摘要：ROS作为免疫调控的关键分子，其水平调控对肿瘤微环境免疫抑制状态具有重要影响。纳米材料利用其小尺寸和EPR效应，通过产生活性氧或清除活性氧实现免疫调节，在光动力疗法、超声治疗等联合治疗中展现出协同增效作用。研究系统总结了ROS增强型生物材料与ROS清除型生物材料的作用机制，提出了智能响应式纳米药物递送系统的发展方向，为突破免疫治疗耐药瓶颈提供新思路。

　　

刘顺宁|张润|金一奇|明尊珍|李星光|向慧静

上海大学生命科学学院，中国上海200444

摘要

活性氧（ROS）是细胞稳态和病理过程的双刃剑，在信号传导和多种疾病的发病机制中起着关键作用。凭借其独特的物理化学性质，如小尺寸以及增强的渗透性和滞留效应，纳米材料已成为疾病治疗的有希望的工具，尤其是在通过ROS介导的免疫调节进行癌症免疫治疗方面。然而，纳米材料调节ROS水平并进而影响免疫反应的机制仍然复杂且尚未完全阐明。此外，ROS在免疫调节中的具体作用仍有待探索，相关综合文献较少。本综述对基于纳米材料的ROS调控免疫调节进行了深入分析，并阐明了ROS在免疫调节中的多方面功能。我们研究了能够放大或清除ROS以调节免疫反应的各种生物材料，探讨了其机制基础和在疾病治疗中的应用。此外，我们还讨论了其他通过创新控释策略增强癌症免疫治疗的ROS相关生物材料。最后，我们指出了这一快速发展的领域中的未来研究方向和挑战，旨在提供当前知识的全面概述，并确定需要进一步研究的关键领域。

引言

免疫系统包括先天免疫和适应性免疫，在肿瘤的发展和进展中起着关键作用。几十年来，利用免疫系统对抗癌症一直是免疫学和肿瘤学的研究重点[1]、[2]、[3]。免疫疗法通过利用免疫系统靶向和消除恶性细胞同时恢复抗肿瘤免疫力，彻底改变了癌症治疗[4]、[5]、[6]。然而，免疫抑制（表现为宿主免疫反应的病理性减弱[7]）常常会损害有效的抗肿瘤免疫力[8]、[9]、[10]、[11]。这种免疫抑制状态可能由多种因素驱动，包括免疫细胞、细胞表面蛋白、免疫抑制性细胞因子、磷酸酶、转录因子和组织缺氧[12]。其中，调节性T细胞（Tregs）在介导肿瘤免疫抑制中起着关键作用[13]。例如，在结直肠癌中，特别是表达主要转录因子forkhead box蛋白p3（Foxp3）的Tregs会在肿瘤微环境（TME）中促进免疫抑制，从而加速疾病进展[14]、[15]、[16]、[17]、[18]、[19]。相反，免疫失调和过度活跃的免疫反应可能导致自身免疫疾病[20]，如由溃疡性结肠炎引起的炎症性肠病[21]。

目前的肿瘤免疫疗法主要通过抗原呈递给T细胞并结合免疫检查点阻断（ICB）[13]、[22]、[23]来激活适应性免疫。针对程序性死亡受体及其相应配体的ICB疗法通过抑制配体-受体相互作用，增强了宿主免疫系统对恶性细胞的细胞毒性[24]。这些治疗方法旨在通过抑制免疫抑制分子来放大抗肿瘤免疫反应，从而重新激活耗竭的细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）。尽管取得了这些进展，但大多数免疫治疗方法在相当比例的患者中显示出次优的反应率，这限制了它们的整体临床效果。

免疫抑制仍然是当前免疫疗法效果不佳的主要障碍，因此迫切需要阐明其调控机制并确定有效的治疗靶点。新的证据表明，TME内的活性氧（ROS）稳态具有双重作用：它不仅是细胞应激和损伤的标志，更重要的是，它是一种关键的信号分子，能够协调免疫细胞的功能并决定免疫反应的命运。ROS是一类高反应性的含氧分子，作为细胞代谢过程的副产品产生，包括过氧化氢（H₂O₂）、次氯酸（HClO）、羟基自由基（•OH）、超氧阴离子（•O₂^?）和单线态氧（¹O₂）[25]、[26]、[27]、[28]、[29]、[30]。虽然ROS对生理信号传导和病理途径都至关重要，但它们的过量产生可能会引起有害效应，如细胞凋亡、氧化应激和系统性疾病的发展[31]、[32]、[33]。ROS可以通过蛋白激酶C（PKC）等信号通路调节基因表达，从而影响代谢过程和转录活性[34]。重要的是，ROS在调节肿瘤免疫抑制和恢复免疫监视方面起着关键作用[35]、[36]。它们促进CD8⁺ T细胞的浸润，并增强树突状细胞（DCs）在TME中的交叉呈递能力，从而提高免疫疗法的效果[37]。此外，ROS通过暴露损伤相关分子模式（DAMPs）[38]（包括表面转移的calreticulin（CRT）、释放的高迁移率组盒1（HMGB1）和热休克蛋白）触发免疫原性细胞死亡（ICD）。这些DAMPs通过激活DCs上的模式识别受体，刺激先天免疫和适应性免疫反应[39]。因此，精确调节TME内的ROS水平以重塑其免疫抑制特性已成为一个非常有前景的研究方向，旨在逆转免疫逃逸、增强对现有免疫疗法的反应，并开发创新的联合治疗策略。为了更好地理解不同ROS种类在免疫调节中的上下文依赖性作用，表1总结了它们的独特特性和对关键免疫细胞的影响。

基于ROS的免疫调节潜力，纳米医学提供了精确调节TME内ROS水平的新策略。纳米医学的出现彻底改变了癌症治疗，由于其纳米尺度尺寸（1–100纳米）带来的独特物理化学性质，纳米材料已成为多功能工具[40]、[41]、[42]。纳米材料的增强渗透性和滞留（EPR）效应使其能够在肿瘤组织中被动积累[43]、[44]、[45]，使其非常适合用于生物成像、药物递送和治疗诊断应用。此外，纳米材料能够调节细胞行为和生物过程，如粘附和增殖[46]、[47]。值得注意的是，某些纳米材料可以在原位生成或清除ROS，从而与其内在的治疗功能协同作用。此外，这些材料还被证明可以通过ROS生成在多种治疗模式中诱导肿瘤细胞死亡并引发免疫反应，包括光动力疗法（PDT）[48]、[49]、[50]、[51]、声动力疗法（SDT）[52]、[53]、[54]、[55]、放射疗法（RT）[56]、[57]和化学动力疗法（CDT）[58]、[59]、[60]。纳米材料与ROS之间的这种协同作用突显了纳米医学在放大ROS介导的抗肿瘤免疫和治疗效果方面的潜力，为推进癌症免疫治疗提供了新的途径。

在本综述中，我们全面概述了生物材料介导的ROS调节及其对肿瘤免疫调节的影响（示意图1），重点介绍了基于ROS的纳米材料在癌症免疫治疗方面的最新进展。讨论集中在三个主要方面。首先，我们探讨了生物材料如何通过缓解缺氧、靶向特定细胞器以及调节基因通路来增强ROS介导的免疫反应，从而提高ROS的产生并增强抗肿瘤免疫反应。其次，我们分析了生物材料通过降低ROS水平来调节免疫反应的机制。第三，我们介绍了ROS响应型药物递送系统，包括功能化的纳米粒子表面和核心、前药激活策略、形态可变载体和ROS不稳定的水凝胶。最后，我们强调了基于ROS的生物材料在癌症免疫治疗应用中的关键挑战和未来方向，强调了它们改变当前癌症治疗范式的潜力。

部分摘录

ROS增强型生物材料：通过活性氧放大免疫调节

生物材料在暴露于外部能量源或内源性刺激时表现出生成ROS的显著能力。这种受控的ROS产生是免疫激活的强大启动器，尤其是针对肿瘤细胞。最近的进展导致了设计用于提高肿瘤内ROS水平的先进生物活性材料的发展，显示出在免疫调节和肿瘤治疗方面的巨大潜力。

ROS清除型生物材料：通过ROS调节重新编程免疫调节

ROS在免疫中起着矛盾且上下文依赖的双重作用。虽然它们是免疫细胞激活和功能的关键信号分子，但它们在TME中的病理性积累是免疫抑制的主要驱动因素[131]、[132]、[133]。过量的ROS会破坏免疫信号传导，促进细胞功能异常分化，并导致慢性炎症和组织损伤[134]、[135]，从而削弱有效的抗肿瘤免疫反应[136]。

ROS响应型生物材料：调节药物释放以进行免疫调节

ROS是生物体中的关键信号分子，参与广泛的生理过程，如信号传导和基因表达[133]。在正常生理条件下，ROS水平被精确控制并保持在狭窄的生理范围内。然而，在病理状态下，如癌症和炎症性疾病中，ROS水平可能会显著升高并持续存在[136]、[137]。尽管它们在疾病中具有有害作用

结论与展望

近年来，生物材料在生物医学领域得到了广泛应用，尤其是在免疫治疗中的应用代表了特别创新和动态的前沿。ROS作为稳态和生理功能的关键调节因子，参与从信号传导和基因表达到免疫反应协调的各种过程。它们的生物效应高度依赖于剂量、持续时间和空间位置的精确控制。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。

致谢

刘顺宁和张润对这项工作做出了同等贡献。作者非常感谢国家自然科学基金（批准号T2322018、T2522014、22571083和32201079）、上海曙光计划（编号25SG41）以及中央高校基本研究基金的最终支持。