《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Beyond initial response: acquired resistance to hypomethylating agents in myeloid malignancies
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急性髓性白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）因未成熟髓系干/祖细胞增殖失控而致病，两者存在生物学连续性，许多MDS患者最终进展为AML。因老年患者多因合并症无法耐受高强度化疗或造血干细胞移植，去甲基化药物（HMAs）成为重要低强度治疗选择，可暂时缓解症状并延长生存。但HMAs疗效短暂且耐药不可避免，导致复发性疾病。本文系统总结HMAs在AML和MDS中的临床应用现状，重点分析获得性耐药的分子机制，揭示多因素交织的复发复杂性。
布鲁克·M·哈维（Brooke M. Harvey）|阿努普·K·恩杰蒂（Anoop K. Enjeti）|丹妮尔·R·邦德（Danielle R. Bond）|希瑟·J·李（Heather J. Lee）
澳大利亚新南威尔士州卡拉汉市纽卡斯尔大学（The University of Newcastle, Callaghan, NSW, Australia）生物医学科学与药学院
摘要
急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）是一类血液系统恶性肿瘤，其特征是未成熟的、发育异常的髓系干细胞和前体细胞的无控制增殖。这两种疾病在生物学上存在连续性，许多MDS患者最终会发展为AML。这两种疾病主要影响老年人，由于合并症和身体虚弱，他们往往不适合接受强化化疗和干细胞移植。对于这类患者，低甲基化药物（HMAs）是一种关键的治疗选择，这种药物可以提供低强度的治疗，从而诱导暂时缓解并延长生存期。然而，HMAs的反应是短暂的，不可避免地会出现耐药性，最终导致致命的复发。尽管HMAs耐药性在临床上具有重要意义，但其潜在机制仍不甚清楚，且缺乏针对HMAs耐药性复发的有效治疗策略。本综述全面更新了基于HMAs的疗法在AML和MDS中的临床应用情况，并强调了复发的重大挑战。随后，我们总结了关于获得性HMAs耐药性的分子特征的数据，揭示了疾病复发的复杂且相互关联的驱动因素。
章节摘录
急性髓系白血病与骨髓增生异常肿瘤
急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常肿瘤（MDS）是一组相关的髓系恶性肿瘤，其特征是髓系细胞的分化障碍（Estey等人，2022年）。AML是一种侵袭性血液癌症，表现为异常、未成熟髓系细胞的无控制增殖；而MDS则是一组异质性疾病，其特征是造血功能异常、血细胞减少以及异常髓系细胞的积累（Dotson和Lebowicz，2025年；Vakiti等人，2025年）。治疗现状及低甲基化药物的作用
AML和MDS的治疗方案通常优先考虑强化化疗和干细胞移植，因为这些方法对某些患者可能是治愈性的。然而，大多数60岁以上的患者由于合并症和身体虚弱被认为不适合接受此类强化治疗（Leotta等人，2022年）。对于这些患者，低甲基化药物（HMAs）被常规用作一种强度较低的治疗选择，通常能够引发生物学反应（如白血病细胞减少或血液学指标改善）（Palmieri等人）。HMAs继发耐药的机制
新兴证据表明，HMAs继发耐药性由多种相互关联的机制引起，包括基因改变、克隆进化以及代谢适应（图1）。本文探讨了这些机制如何促进获得性HMAs耐药性的发生，重点关注临床和体内研究。关键观点
上述研究表明，HMAs继发耐药性通过多种相互重叠的机制产生，形成了一个复杂的治疗挑战。患者可能携带不同的耐药特征组合，这导致了临床结果的多样性。MDS与AML之间的差异，以及分子特征（如遗传驱动因素）和患者病史（如既往治疗）可能会影响获得性HMAs耐药性的机制。未引用的参考文献
(EMA, 2016, EMA, 2023)资助
本研究得到了澳大利亚国家健康与医学研究委员会（National Health and Medical Research Council of Australia，项目编号GNT2016283）的支持。关于写作过程中使用生成式AI和AI辅助技术的声明
在准备本论文的过程中，作者使用了ChatGPT来优化表述。使用该工具/服务后，作者对内容进行了必要的审查和编辑，并对发表文章的内容负全责。利益冲突声明
阿努普·K·恩杰蒂（Anoop K. Enjeti）声明以下利益冲突：担任AbbVie、Astellas、Gilead、Servier、Jazz、Otsuka/Astex和RACE Oncology公司的顾问委员会成员并收取相应费用；从AbbVie、Otsuka/Astex、Astellas和Jazz公司获得演讲费；同时接受RACE Oncology和Otsuka/Astex公司的研究资助。作者贡献
布鲁克·M·哈维（Brooke M. Harvey）负责确定综述的范围（概念构思），查阅文献（资料收集），制作图表（数据可视化），并撰写了“急性髓系白血病与骨髓增生异常肿瘤”和“AML和MDS中的低甲基化药物”两个部分的初稿；希瑟·J·李（Heather J. Lee）负责确定综述的范围（概念构思），查阅文献（资料收集），撰写第三部分的初稿，并监督整个写作过程。布鲁克·M·哈维（Brooke M. Harvey）是一名博士候选人，研究方向包括急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征、低甲基化药物以及癌症表观遗传学。
