基于Treosulfan的预处理方案在儿童急性髓系白血病（AML）异基因造血干细胞移植（HSCT）中的应用：波兰HSCT儿科研究组的探讨

《Cytotherapy》：Treosulfan–based conditioning regimen for allogeneic HSCT in children with AML: study of the Polish Pediatric Study Group for HSCT

treosulfan为基础的预处理方案在儿童急性髓系白血病（AML）患者异体造血干细胞移植中的长期效果显示安全有效，91.8%患者获中性粒细胞植入，93.5%达完全供体嵌合体，5.9%非复发死亡与感染或GvHD相关，5年无复生生存率达76.9%。

　　

Agnieszka Sobkowiak-Sobierajska|Olga Zaj?c-Spycha?a|Monika Mielcarek-Siedziuk|Krzysztof Ka?wak|Agnieszka Zaucha-Pra?mo|Katarzyna Drabko|Robert D?bski|Jan Styczyński|Jolanta Go?dzik|Jacek Wachowiak

波兰波兹南医科大学儿科肿瘤学、血液学和移植学系

摘要

背景

异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）适用于处于首次完全缓解（CR1）状态的高风险儿童急性髓系白血病（AML）患者，以及所有处于第二次完全缓解（CR2）状态的患者。基于白消安的骨髓清除方案一直是这些患者移植的标准方案，但其短期和长期并发症促使人们开发了替代方案。由于具有更好的毒性特征以及足够的骨髓清除、抗白血病和免疫抑制作用，特雷索夫兰（treosulfan）于2000年开始在儿童AML移植患者中得到应用。

目的

本研究的目的是评估基于特雷索夫兰方案的初次异基因造血干细胞移植在CR1或CR2状态的AML儿童中的长期疗效。

研究设计

这项回顾性分析研究了85名年龄在0.8至18.3岁之间的AML患儿（中位年龄6.5岁），这些患儿在2000年至2022年间接受了来自匹配的兄弟姐妹（MSD）或匹配的无关供体（MUD）的初次异基因造血干细胞移植，移植前均接受了基于特雷索夫兰的预处理方案。

结果

无患者因早期治疗相关毒性而死亡；最常见的三级及以上（根据CTCAE标准）早期治疗相关毒性表现为口腔（15.3%）和胃肠道（2.4%）黏膜炎。85名患者中有78名（91.8%）实现了粒细胞和血小板的植入。所有存活超过30天的患者均实现了粒细胞植入。完全供体嵌合率达到了93.5%。31.8%的患者发生了急性移植物抗宿主病（acute GvHD）II-IV级，8.2%的患者发生了广泛性慢性移植物抗宿主病。MSD-HSCT和MUD-HSCT后的急性移植物抗宿主病发生率相当，而慢性移植物抗宿主病的发生率在MSD-HSCT后略高。总体无复发生存率（NRM）为5.9%，且与感染或移植物抗宿主病相关；在该组所有患儿中均发现了移植前影响NRM的风险因素。五年无复发生存率（76.9%）、无事件生存率（71.3%）和总体生存率（75.4%）与缓解状态（CR1或CR2）或供体类型无关。其中1名患者（1.2%）发生了继发性恶性肿瘤。

结论

总体而言，基于特雷索夫兰的预处理方案在儿童AML患者中似乎是安全有效的，尤其是对于那些具有移植前高风险因素、容易出现严重治疗相关毒性的患者，它为基于白消安的方案提供了另一种选择。

引言

急性髓系白血病（AML）占儿童白血病的约20%，每百万名15岁以下儿童中有7名受到影响。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）适用于首次达到完全缓解（CR1）的高风险儿童AML患者，以及所有第二次达到完全缓解（CR2）的患者。基于白消安、环磷酰胺和美法仑的骨髓清除方案在欧洲国家被广泛认为是AML的标准治疗方案[1,2]。在美国，更常用的预处理方案是白消安和环磷酰胺[3]。近年来，新的预处理方案（如白消安、氟达拉滨和克拉法滨）逐渐被采用[3]。 基于白消安的方案所伴随的严重毒性促使Wachowiak等人在2000年引入了基于特雷索夫兰的预处理方案，特别是对于那些因高毒性风险而无法接受标准骨髓清除方案的患者。 特雷索夫兰是白消安的结构类似物，作为一种前药，可非酶促转化为生物活性环氧化物衍生物。动物研究和体外模型显示，特雷索夫兰具有显著的骨髓清除和免疫抑制作用，同时毒性较低（如对肝脏和黏膜的毒性较低），对肝窦状内皮细胞的损伤也较小[5]。在儿童中，特雷索夫兰的总体毒性特征优于其他传统烷化剂，包括其较轻的生殖毒性[6,7]，这一点在儿童患者中尤为重要，因为他们比成人更容易出现细胞毒性治疗的长期后遗症。 Wachowiak等人[8]代表EBMT儿科疾病工作组进行的首项回顾性研究评估了接受基于特雷索夫兰方案移植的血液系统恶性肿瘤儿童的移植结果，发现髓系恶性肿瘤患儿的疗效尤为良好。然而，目前尚无专门针对AML儿童的基于特雷索夫兰预处理方案移植后疗效的研究。因此，本研究的目的是评估基于特雷索夫兰方案的初次异基因造血干细胞移植在CR1或CR2状态的AML儿童中的长期疗效。

患者与方法

在这项回顾性研究中，我们评估了85名年龄在0.5至18.3岁之间的AML患儿（中位年龄6.5岁），这些患儿在2000年10月10日至2022年12月31日期间在波兰儿科移植中心接受了基于特雷索夫兰的预处理方案后的初次异基因造血干细胞移植。其中64名（75.3%）患者因高风险AML接受移植，其余21名（24.7%）患者处于CR2状态。

早期治疗相关毒性（RRT）

根据CTCAE严重程度标准，最常见的三级及以上早期（移植后100天内）治疗相关毒性表现为黏膜炎（15.3%）和胃肠道黏膜炎（2.4%）。其他较少见的毒性包括：肝、肾和心脏毒性（各2.4%），后部可逆性脑病综合征（1.2%），以及肺和皮肤毒性（各1.2%）。未发现窦状阻塞综合征/静脉闭塞病（SOS/VOD）。

植入和嵌合现象

讨论

移植后复发仍然是儿童血液系统恶性肿瘤患者异基因造血干细胞移植失败的最常见原因，但也可能与移植手术本身（移植相关死亡率TRM）、预处理方案的器官毒性、免疫并发症或感染并发症有关。 在过去40年里，移植相关死亡率从1980-1989年的29.7%显著下降至2010-2016年的12.2%[9]。预处理相关的毒性是导致移植失败的重要因素之一。

作者贡献

JW构思并设计了这项研究；JW、AS-S、MM-S、KK、AZ-P、KD、RD、JS和JG提供了研究所需的患者信息；JW、AS-S和OZ-S收集并整理了数据；OZ-S、AS-S和JW分析了数据，解释了结果并制作了表格和图表；所有作者均参与了最终稿件的撰写并给予了批准。

未引用参考文献

[30]