《Diabetes Research and Clinical Practice》：Hyperglycaemia-induced metabolic stress and epigenetic imprinting in the inflammatory pathogenesis of diabetic neuropathy
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糖尿病神经病变（DN）由氧化应激、炎症及表观遗传失调引发，高血糖导致线粒体功能障碍和ROS积累，激活NF-κB、JAK/STAT及NLRP3通路，释放DAMPs（如HMGB1、mtDNA）加剧神经炎症和轴突退化。表观遗传修饰（DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA）形成代谢记忆，维持炎症和氧化损伤。DNMT、HDAC及miRNA调节剂有望逆转损伤，需进一步开展纵向研究及多组学整合。
Faaz Bin Razi|Hamid Ashraf|Sangeeta Singhal|Ziaul Qamar|Shagufta Moin
印度阿里格尔穆斯林大学贾瓦哈拉尔·尼赫鲁医学院和医院生理学系，阿里格尔 202002
摘要
糖尿病神经病变（DN）是糖尿病的主要微血管并发症，其发生是由于氧化应激、炎症和持续的表观遗传修饰之间的复杂相互作用所致。高血糖引起的线粒体功能障碍会增加活性氧（ROS）的产生，这些活性氧会激活包括NF-κB、JAK/STAT和NLRP3炎性体在内的氧化还原敏感的炎症级联反应。这些途径会放大细胞因子的释放并增强神经细胞的敏感性，而ROS与炎症之间的相互作用（通过Nrf2的抑制作用调节）会进一步加剧神经损伤。与损伤相关的分子模式（DAMPs），如HMGB1、S100A8/A9、线粒体DNA和细胞外ATP，是神经炎症的关键放大因子。这些DAMPs通过与RAGE、Toll样受体（TLRs）和NOD样受体（NLRs）（尤其是NLRP3）的结合，触发胶质细胞的激活和痛觉信号传导，从而导致DN中的轴突退化和疼痛敏感性的增加。表观遗传失调，包括DNA甲基化变化、组蛋白修饰失衡以及异常的非编码RNA表达，构成了代谢记忆的关键机制——即先前的高血糖暴露会在细胞中留下持久的分子印记。即使血糖恢复正常后，持续的组蛋白乙酰化（H3K9ac）、甲基化改变（H3K4me1/Set7, H3K9me3/SUV39H1）以及稳定的5-甲基胞嘧啶模式仍会维持炎症和氧化应激途径。在治疗上，DNMT和HDAC抑制剂、miRNA调节剂以及针对RAGE/TLR4/NLRP3途径的药物显示出逆转这些分子印记的潜力。具有表观遗传效应的抗氧化剂和抗炎化合物也代表了潜在的疾病修饰策略。未来的研究应重点关注纵向人体研究、神经特异性表观基因组学以及多组学整合，以实现基于机制的个性化DN治疗。理解ROS、DAMPs和表观遗传记忆之间的相互依赖性是打破慢性神经炎症和神经损伤循环的关键。
引言
糖尿病（DM）是一种以持续高血糖为特征的复杂代谢性疾病，会引发早期的细胞应激反应，即氧化应激和低度慢性炎症，这些是糖尿病神经病变（DN）的主要驱动因素，影响了近50%的糖尿病患者[1]。这些应激因素还会释放与损伤相关的分子模式（DAMPs），如高迁移率组盒1（HMGB1）、S100蛋白、三磷酸腺苷（ATP）和线粒体DNA（mtDNA）。DAMPs通过与Toll样受体（TLRs）、晚期糖基化终产物受体（RAGE）以及C-X-C趋化因子受体4型（CXCR4）（通过HMGB1-CXCL12复合物）结合，激活核因子κB（NF-κB），从而延长周围神经的神经炎症[2]。
这种炎症和氧化应激通过DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA（ncRNAs，包括microRNAs（miRNAs）和长链非编码RNA（lncRNAs）重塑表观遗传景观，即使在血糖恢复正常后，基因表达也会发生持久性的改变，这种现象被称为“代谢记忆”[3][4]。例如，氧化损伤会导致抗氧化基因（如核因子红系相关因子2（Nrf2）和超氧化物歧化酶2（SOD2））启动子的DNA甲基化变化，而组蛋白标记（如H3K4me1、H3K9ac、H3K27me3）会改变炎症基因位点的染色质可及性。此外，越来越多的证据表明，一旦DAMPs（如HMGB1）释放到细胞外，它们可以反馈调节DNA甲基转移酶（DNMTs）、组蛋白乙酰转移酶（HATs）和组蛋白去乙酰化酶（HDACs）等染色质修饰酶，从而进一步巩固炎症和神经退行性基因的表达程序[3]。
此外，miR-146a、miR-155、转移相关肺腺癌转录本1（MALAT1）和母源表达基因3（MEG3）等ncRNAs通过靶向参与神经炎症、氧化防御和神经修复途径的转录本来协调这些反应。这些由DAMP信号传导维持或强化的表观遗传特征构成了一个恶性循环，即使在血糖水平恢复正常后仍会持续损害神经[5]。重要的是，表观遗传修饰是可逆的。理解氧化应激、DAMP释放、炎症信号传导和染色质重塑之间的相互作用为治疗提供了有希望的途径。因此，靶向表观遗传调节因子（DNMTs、HDACs、ncRNAs）可能有助于打破这一循环并恢复神经功能。
本文探讨了糖尿病神经病变中氧化应激、DAMP信号传导、炎症和表观遗传调控之间的相互作用。我们研究了DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA的作用，分析了HMGB1及其他DAMPs对这些过程的影响，并提出了未来诊断和治疗的潜在表观遗传靶向策略。
糖尿病神经病变中的活性氧（ROS）生成和线粒体功能障碍
在糖尿病神经病变中，高血糖引起的ROS生成和线粒体功能障碍形成了一个自我强化的循环，从而损害周围神经元。升高的葡萄糖水平会加剧线粒体的氧化代谢，尤其是在电子传递链的I和III复合体处，导致过多的线粒体超氧自由基产生。这一过程会损害线粒体膜电位（ΔΨm）和ATP的合成，直接导致轴突能量不足和神经传导障碍。
与糖尿病神经病变相关的DAMPs的定义和类型
DAMPs是由受压、受损或濒死的细胞释放的内源性分子。在糖尿病神经病变中，慢性高血糖、氧化损伤和线粒体功能障碍会导致HMGB1、S100A8/A9（钙保护蛋白）、线粒体DNA（mtDNA）和细胞外ATP等DAMPs的释放增加。这些DAMPs与模式识别受体（PRRs）结合，包括TLR2、TLR4、TLR9以及RAGE和P2X7，激活NF-κB、NLRP3炎性体和MAPKs等炎症级联反应。
表观遗传调控：机制及糖尿病引起的改变
表观遗传调控通过改变染色质的可及性和RNA稳定性来控制转录输出，而不改变DNA序列。在糖尿病中，高血糖、活性氧（ROS）和炎症信号传导会重塑表观遗传调控因子，产生即使在血糖恢复正常后也能持续的染色质状态（即“代谢记忆”[图]。这些稳定状态使细胞倾向于长期处于氧化应激、炎症和修复过程受损的状态。
血糖控制后神经损伤的持续证据
尽管血糖控制理想，糖尿病患者仍经常经历周围神经功能障碍的持续进展。这种“代谢记忆”效应已在主要的临床试验和实验模型中得到一致证实[45][46]。
表观遗传疗法：DNMT抑制剂、HDAC抑制剂、miRNA调节剂
表观遗传疗法为打破糖尿病神经病变中持续的异常基因表达程序提供了有希望的方法，其中DNA甲基转移酶（DNMT）抑制剂、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂和基于miRNA的调节剂已成为主要的治疗策略[55]。纵向人体研究及神经特异性表观基因组学
迫切需要进行纵向的、组织特异性的表观基因组学研究，以建立表观遗传变化与糖尿病神经病变之间的因果关系。虽然横断面人体腓神经甲基组学研究发现了与神经退化相关的差异甲基化CpGs[53]，但由于缺乏连续采样，无法全面理解其时间动态。未来的研究应结合重复的神经活检和表观基因组学分析，以捕捉表观遗传的变化过程。
CRediT作者贡献声明
Faaz Bin Razi：撰写初稿、资料收集、概念构思、方法设计、验证、数据可视化。Hamid Ashraf：撰写、审稿与编辑、验证、监督、概念构思。Sangeeta Singhal：撰写、审稿与编辑、数据可视化、监督、方法设计。Ziaul Qamar：撰写、审稿与编辑、资料收集。Shagufta Moin：撰写、审稿与编辑、监督。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文研究的财务利益或个人关系。
