《Digestive and Liver Disease》：Metabolic factor-based machine learning model for mortality prediction in acute hepatitis E: Development and validation from a dual-center cohort
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本文针对戊型肝炎病毒（HEV）感染患者短期死亡率高、缺乏有效预测工具的问题，研究人员整合了血脂、糖尿病等全身代谢参数与临床指标，开发并验证了一套基于机器学习逻辑回归（LR）的死亡率预测模型。该模型在多个队列中均表现出优于传统MELD评分的预测性能，为HEV患者的早期风险分层与精准管理提供了可靠工具。
戊型肝炎病毒（HEV）感染是全球范围内病毒性肝炎的重要病因，尤其在资源匮乏地区，它是导致急性肝衰竭的主要元凶之一，短期死亡率可高达10-40%。更令人担忧的是，对于已有慢性肝病基础的患者，HEV感染常常成为“压垮骆驼的最后一根稻草”，诱发慢加急性肝衰竭（ACLF），使预后急剧恶化。因此，如何在这类患者中“未雨绸缪”，早期识别出那些高风险、可能走向死亡或需要肝移植的患者，从而实现主动监测与及时干预，是临床医生面临的一大挑战。
肝脏是人体代谢的中心枢纽，那么，HEV感染引起的代谢紊乱是否能为预测患者命运提供线索呢？已有研究提示，血脂代谢与HEV病毒的复制组装息息相关，而糖尿病患者似乎也面临更差的预后。然而，将系统性代谢因素（如血脂谱、血糖状况）整合进一个实用的预测模型，此前尚属空白。同时，随着人工智能技术的发展，机器学习在挖掘复杂临床数据中的隐藏模式方面展现出巨大潜力。那么，能否利用机器学习技术，构建一个融合了代谢指标的精准预测模型，来预估HEV患者的短期死亡风险呢？这正是上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科团队在《Digestive and Liver Disease》杂志上发表的研究所要探索的核心问题。
为回答上述问题，研究者开展了一项回顾性双中心队列研究。技术方法的核心包括：1) 回顾性队列构建与数据收集：研究纳入了来自瑞金医院及瑞金医院北部院区共510名HEV住院患者，分为训练、内部验证和外部验证队列，系统收集了包括人口统计学、合并症（如糖尿病）、以及广泛的实验室参数（如肝功能、血脂、肾功能、凝血指标等）。2) 代谢评分构建与特征选择：利用支持向量机（SVM）算法整合总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）和糖尿病状态四个代谢参数，生成了一个连续的“代谢评分”（Metabolism Score）。该评分与其他在单因素分析中显著的变量一同，通过最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归进行特征筛选。3) 机器学习模型开发与比较：采用五种机器学习算法——逻辑回归（LR）、随机森林（RF）、支持向量机（SVM）、高斯朴素贝叶斯（GNB）和极限梯度提升（XGB），构建预测28天和90天死亡/肝移植结局的模型，并使用受试者工作特征曲线下面积（AUROC）、校准曲线和决策曲线分析等指标评估性能。
研究结果主要分为以下几个部分：
一、患者特征与代谢因素关联：研究发现，在训练队列中，90天非存活组患者的年龄、总胆红素（TBIL）、凝血酶原时间（PT）、国际标准化比值（INR）、肌酐（Cr）、白细胞计数（WBC）更高，而总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）、白蛋白、血小板计数和估算肾小球滤过率（eGFR）则更低。同时，患有糖尿病和感染的患者更易发生死亡或肝移植。利用SVM构建的“代谢评分”与TBIL、PT、INR呈正相关，与白蛋白水平呈负相关，表明该评分能够反映HEV患者的肝功能损害和疾病进展程度。
二、特征选择与模型构建：通过LASSO回归，最终确定了11个核心预测特征用于模型构建，包括：感染状态、WBC、代谢评分、肌酐（Cr）、白蛋白、年龄、血小板、TBIL、eGFR、INR和GGT。
三、机器学习模型预测90天死亡/肝移植结局的性能：在五种模型中，逻辑回归（LR）模型展现出最佳的预测性能。在训练、内部验证和外部验证队列中，其预测90天结局的AUROC分别为0.86、0.88和0.89。校准曲线显示预测与观察结果高度一致，决策曲线分析表明LR模型在所有队列中均能提供更高的临床净获益。Kaplan-Meier分析进一步证实，根据LR风险评分（>0.47 vs ≤0.47）分层的患者，其90天死亡率存在显著差异。
四、机器学习模型预测28天死亡/肝移植结局的性能：对于更短期的28天结局预测，LR模型同样表现最优，在三个队列中的AUROC分别达到0.87、0.98和0.84。其校准度和临床净效益同样优异。Kaplan-Meier分析显示，LR预测风险>0.85的患者28天死亡率显著更高。
五、LR模型的临床应用及与传统评分的比较：与传统的终末期肝病模型（MELD）评分相比，LR模型在预测28天和90天结局时，在所有队列中均显示出更高的AUROC。研究还通过SHAP分析解读了LR模型中各变量的贡献度，并开发了易于临床使用的列线图（Nomogram），可将模型预测结果可视化，方便个体化风险评估。
研究结论与讨论：本研究系统性地揭示了系统性代谢因素与HEV患者疾病进展的关联，证实血脂水平（TC、HDL、LDL）降低和糖尿病是预后不良的危险因素。基于此，研究创新性地构建了一个融合了“代谢评分”的逻辑回归（LR）机器学习模型。该模型能够准确预测HEV患者的短期（28天和90天）死亡或肝移植风险，其预测性能稳定且优于传统MELD评分，并具有良好的校准度和临床实用性。
这一发现具有重要意义。首先，它提供了一种非侵入性、准确度高的风险评估工具，有助于临床医生早期识别高危HEV患者，实现精准的风险分层。其次，模型强调了代谢因素在HEV预后中的关键作用，提示监测血脂和关注糖尿病状态对于疾病管理具有价值。再者，尽管采用了机器学习流程，但最终脱颖而出的逻辑回归模型因其出色的性能、良好的校准以及易于解释的特性，非常适合在中等规模的临床数据集中应用，有利于临床转化。最后，通过SHAP分析和列线图，模型具备了良好的可解释性和临床易用性，为个体化医疗决策提供了支持。
当然，研究也存在一定局限性，如患者群体均来自中国，结论的外推性需在不同种族和地区的人群中进一步验证；此外，由于数据限制，未能评估糖化血红蛋白水平与疾病进展的关联。未来，开发基于该模型的在线计算工具，并开展更多中心的前瞻性研究，将有助于推动该预测模型在临床实践中的广泛应用，最终改善HEV患者的预后。
