《eBioMedicine》：Quantifying rate-limiting genetic variation in breast and ovarian tumourigenesis
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本研究针对乳腺癌和卵巢癌发生所需的遗传变异数量与类型这一核心难题，基于理论与队列数据，通过扩展的“发生率-突变”模型分析发现，基因组缺失（Deletions）而非单核苷酸变异（SNVs）是肿瘤发生的关键限速事件。这解释了BRCA1/2携带者的高发癌风险，并指出早期检测应优先关注缺失作为生物标志物，对肿瘤起源理论和精准预防策略具有重要革新意义。
癌症是细胞遗传物质不断累积变异的结果，但究竟是什么类型的变异、需要积累多少“关键驱动事件”才能真正点燃肿瘤发生的“引擎”，一直是癌症生物学悬而未决的核心谜题。特别是在乳腺癌和卵巢癌领域，尽管我们知道携带BRCA1或BRCA2基因致病性胚系突变（遗传自父母，存在于身体所有细胞）的女性罹患这两种癌症的风险极高，但究竟是DNA上的单点突变（SNVs），还是大片段的DNA拷贝数变异（如基因组的缺失或扩增），构成了启动癌变的“限速步骤”，至今没有定论。这个问题的答案至关重要，它不仅关乎我们对肿瘤起源最根本的理解，更直接影响着高风险人群的精准预防和早期诊断策略：我们应该在看似正常的组织里检测哪些“预警信号”？
为了量化乳腺癌和卵巢癌发生的“限速”遗传变异，一项发表在《eBioMedicine》上的研究巧妙地利用了“发生率-突变率”的数学模型框架。研究团队将经典的流行病学模型与大规模基因组数据相结合，创造性地扩展了计算方法，以同时评估不同类型的突变（包括SNV、短插入/缺失INDEL和体细胞拷贝数变异SCNA）作为驱动事件的可能性。他们选取了一个理想的研究“对照”体系：比较携带BRCA1/2致病突变（高突变率、高发病率人群）与不携带此突变（散发性，低突变率、低发病率人群）的乳腺癌和卵巢癌患者。通过分析来自TCGA（癌症基因组图谱）和METABRIC队列超过3000例肿瘤样本的体细胞突变和拷贝数数据，并将结果与已发表的标准化发病率比（SIR）进行比较，研究人员得以估算出启动肿瘤所需的最少驱动事件数量和类型。此外，研究还通过分析来自PCAWG（泛癌症全基因组分析）项目的进化时序数据，以及使用CRISPR基因编辑技术构建的细胞模型、患者来源的癌细胞和癌前细胞的单细胞全基因组测序（scWGS）数据进行验证，为理论发现提供了坚实的实证支持。
研究结果揭示了基因组缺失在肿瘤启动中的核心作用：
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高突变负荷的确认：研究人员首先证实，与预期一致，BRCA1/2携带者的乳腺癌和卵巢癌肿瘤确实表现出更高的体细胞SNV和小片段缺失（INDEL deletions）负荷。特别是在卵巢癌中，BRCA1携带者的SCNA缺失负荷也显著高于非携带者。
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单点突变无法解释高发病率：通过将观察到的肿瘤突变率差异代入扩展的数学模型，研究人员发现，如果仅考虑蛋白质编码区的单点突变（SNVs）作为驱动事件，模型无法收敛到观察到的、高达数十倍的癌症发病率增幅。这说明，单纯的SNV积累不足以解释BRCA1/2携带者为何如此高危。
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缺失是关键的限速事件：当模型将关注点转向基因组缺失时，情况发生了根本性变化。无论是大片段（SCNA deletions）还是小片段（INDEL deletions）的缺失事件，其突变率差异都能很好地解释观察到的发病率差异。模型估算表明，仅需1到3个关键的基因组缺失事件，就可能足以启动乳腺癌或卵巢癌的发生。
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肿瘤进化时序的佐证：对独立数据集（PCAWG）中肿瘤进化时序的分析进一步支持了上述发现。在乳腺癌和卵巢癌中，复发率最高且发生时间最早的驱动事件多为染色体片段的缺失，例如包含RB1和BRCA2基因的13号染色体缺失，以及包含BRCA1基因的17号染色体缺失。相比之下，一些常见的SNV驱动基因突变虽然发生也较早，但其在患者中的总体出现频率远低于这些大片段的缺失。
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单细胞层面的证据：在单细胞水平上，对CRISPR基因编辑构建的BRCA1/BRCA2缺失或杂合细胞模型的分析显示，BRCA缺陷细胞，特别是那些可能发生二次打击（导致基因功能完全丧失）的细胞，其SCNA缺失负荷显著增加。在患者来源的肿瘤单细胞数据中，BRCA1相关的三阴性乳腺癌细胞也表现出更高的缺失负担。
结论与讨论：
这项研究通过整合理论建模、大队列分析和单细胞技术，得出了一个颠覆传统认知的结论：在BRCA1/2相关的以及散发性乳腺癌和卵巢癌中，基因组缺失，而非单核苷酸变异，很可能是肿瘤发生的核心限速触发事件。这些缺失导致的染色体不稳定性，构成了癌变的“关键开关”。
这一发现具有多重重要意义：
首先，它解释了为何在正常组织中检测到的一些已知癌基因的体细胞点突变，可能并不一定会导致癌症的恶性进展。其次，它指明了癌症早期检测和风险分层的新方向：未来的筛查和预防策略应优先将基因组缺失（特别是那些早期复发的染色体缺失）作为潜在的生物标志物，而不是仅仅关注点突变。最后，研究强调了同源重组缺陷（HRD）背景下的染色体不稳定性是驱动肿瘤发生的主要力量，挑战了长期以来认为点突变是肿瘤发生主要驱动力的观点，重塑了我们对乳腺癌和卵巢癌，乃至其他HRD相关癌症起源的理解框架。
