双靶点激动剂达匹鲁肽（Dapiglutide）用于肥胖：一项随机、双盲、安慰剂对照平行组概念验证试验

《eClinicalMedicine》：Dapiglutide, a dual GLP-1 and GLP-2 receptor agonist, for obesity: a randomised, double-blind, placebo-controlled parallel-group, proof-of-concept trial

为探索GLP-1/GLP-2双靶点疗法在肥胖管理中的潜力，研究者开展了一项为期12周、使用达匹鲁肽（4 mg与6 mg）的随机对照试验。结果表明，与安慰剂相比，6 mg剂量组未达到显著体重减轻的主要终点，但显示出降低腰围和HbA1c的潜在代谢益处。研究提示未来需探索更高剂量和更长疗程以评估该药物的减重潜力。

　　

在全球肥胖问题日益严峻的今天，科学界一直在寻求更安全、更有效的治疗策略。胰高血糖素样肽-1 (Glucagon-like peptide-1, GLP-1) 受体激动剂（如司美格鲁肽）已经带来了革命性的变化，但挑战依然存在，比如个体反应差异、长期耐受性问题，以及如何更好地同时应对肥胖相关的多种并发症。与此同时，它的“同胞兄弟”——胰高血糖素样肽-2 (Glucagon-like peptide-2, GLP-2) 因其在增强肠道屏障功能和抗炎方面的潜力而受到关注。那么，能否将这两者的优势合二为一呢？达匹鲁肽 (Dapiglutide)，一种新型的GLP-1/GLP-2双重受体激动剂，正是为此而生。它被设计为每周皮下注射一次，旨在同时发挥GLP-1的抑制食欲作用和GLP-2的潜在肠道保护作用，从而可能带来更广泛的代谢益处。最近发表在《eClinicalMedicine》上的一项研究，就首次在肥胖人群中系统评估了这种新型药物的效果与安全性。

为了回答达匹鲁肽在肥胖治疗中的有效性与安全性问题，研究者们采用了一项严谨的临床研究方法。他们设计了一项为期12周的随机、双盲、安慰剂对照、平行组概念验证（phase IIa）试验。研究于丹麦开展，共招募了54名体重指数 (Body Mass Index, BMI) ≥30 kg/m²的成年肥胖患者，随机分配至每周一次皮下注射达匹鲁肽（4 mg或6 mg）或安慰剂组。研究期间未进行并行的生活方式干预，以纯粹评估药物的药理作用。研究的主要终点是从基线到第12周的体重百分比变化，并通过统计分析（包括协方差分析和多重插补法处理缺失数据）比较治疗组与安慰剂组的效果。此外，研究者还监测了大量次要和探索性指标，包括腰围、血压、血糖稳态（如空腹血糖、HbA_1c）、血脂水平、肝脏脂肪含量以及生活质量问卷（IWQOL-Lite-CT和SF-36）等，并详细记录了不良事件的发生情况。

研究结果

主要体重变化

在主要疗效分析中，与安慰剂组相比，6 mg达匹鲁肽组在12周后并未显示出统计学上显著的体重减轻（估计治疗差异为-2.1% [95% CI -4.3 to 0.2; p = 0.076]）。所有三组都出现了体重的平均下降：安慰剂组为-2.2%，4 mg组为-2.9%，6 mg组为-4.3%。

体重减轻达标率

在第12周，6 mg达匹鲁肽组中有14名（82%）受试者体重减轻超过3%，8名（47%）减轻超过5%，而安慰剂组对应的人数分别为7名（39%）和4名（22%）。没有任何受试者达到体重减轻超过10%的目标。

代谢与身体成分指标

在探索性终点分析中，6 mg达匹鲁肽组显示出某些积极的趋势。例如，腰围平均减少了-5.3 cm [95% CI -7.8 to -2.7]，而安慰剂组仅减少0.4 cm。更引人注目的是，达匹鲁肽显著降低了糖化血红蛋白 (HbA_1c)。4 mg组HbA_1c平均降低-1.9 mmol/mol，6 mg组平均降低-2.4 mmol/mol，均显著优于安慰剂组（adj. p = 0.006）。

1c、脂肪质量和腰围方面的个体和平均变化。">

然而，在其他多个指标上，包括通过生物电阻抗分析评估的身体成分（脂肪质量和去脂体重）、血压、FibroScan^?评估的肝脏脂肪含量、血脂谱（总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯等）以及生活质量评分，均未观察到达匹鲁肽治疗与安慰剂相比有统计学显著差异。

安全性与耐受性

达匹鲁肽总体上表现出良好的安全性和耐受性。在合并的达匹鲁肽治疗组中，有32名（89%）受试者报告了至少一次不良事件（安慰剂组为94%）。最常见的不良事件是胃肠道反应，如食欲下降（达匹鲁肽组61% vs 安慰剂组33%）、恶心（56% vs 38%）、腹泻（31% vs 17%）和便秘（31% vs 11%）。呕吐的发生率在各组间相似（均为11%）。重要的是，没有受试者因药物引起的不良事件而提前终止治疗，脱落率很低（安慰剂组0%，4 mg组11%，6 mg组6%）。发生了一例与试验无关的致死性严重不良事件（小细胞肺癌）。

研究结论与讨论

这项由Casper K. Nielsen等人领导的研究得出结论：与安慰剂相比，为期12周、每周一次的达匹鲁肽（4 mg或6 mg）治疗，并未在肥胖成年人群中引起统计学上显著的体重减轻。尽管如此，6 mg剂量组在腰围、BMI和HbA_1c方面的数值改善，提示了潜在的代谢获益趋势。药物的安全性良好，耐受性特征与已知的GLP-1受体激动剂一致。

讨论部分深入分析了未达到主要终点的可能原因。研究者指出了至少五个潜在的限制性因素：首先，试验剂量（最高6 mg）可能处于剂量反应曲线的低端，这从整体良好的耐受性（胃肠道不良反应较少且无因不良反应停药）可以侧面印证。其次，样本量较小，统计效力有限。第三，试验持续时间相对较短（12周），可能未观察到体重下降的平台期。第四，研究未辅以生活方式干预（如热量限制和运动指导），而目前已获批的GLP-1类药物的关键试验均包含此类干预。最后，6 mg组男性比例（44%）相对较高，而女性通常在肠促胰岛素类药物治疗中表现出更大的体重减轻幅度，这可能在一定程度上影响了总体结果。

研究强调，达匹鲁肽的独特之处在于其双靶点设计，旨在结合GLP-1的减重效应与GLP-2潜在的肠道屏障保护和抗炎特性。尽管当前研究未显示GLP-2激活在人类中有直接的食欲抑制或减重作用，但它可能通过改善肠道屏障完整性、减轻肥胖相关的系统性低度炎症来间接贡献于代谢健康。然而，本研究未观察到对循环血脂或炎症标志物（如高敏C反应蛋白）的显著影响。

这项研究的主要优势在于其双盲、安慰剂对照的设计，确保了较高的内部有效性，且受试者基线特征均衡，治疗依从性高。然而，其局限性也很明显，包括样本量小、疗程短、剂量可能不足以及缺乏生活方式干预。

总之，这项概念验证研究表明，达匹鲁肽在测试剂量下未能在短期内实现显著的减重效果，但其良好的耐受性和在HbA_1c等代谢指标上的积极信号，为后续研究指明了方向。未来的研究需要探索更高剂量、更长治疗周期以及在更大规模的肥胖人群中进行评估，以充分揭示这种新型GLP-1/GLP-2双重受体激动剂的全部治疗潜力。值得注意的是，根据公开信息，达匹鲁肽的后续临床开发已在2025年末因公司产品线优先策略调整而暂停。