《Ecotoxicology and Environmental Safety》：The association between exposure to polycyclic aromatic hydrocarbons and the risk of premature rupture of membranes
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本研究针对胎膜早破（PROM）这一重大临床挑战，首次系统探讨了妊娠期多环芳烃（PAH）暴露与PROM风险之间的关联。研究通过对遵义出生队列1717名晚期孕妇尿液PAH代谢物的分析，发现多种PAH代谢物（如2-OHFlu、9-OHFlu、2-OHPhe、3-OHPhe、9-OHPhe）的升高显著增加了PROM风险，并揭示了特定代谢物（2-OHFlu、9-OHFlu、3-OHPhe）的非线性暴露-反应关系。该研究为孕期环境污染物暴露影响围产期健康提供了重要流行病学证据，对实施有针对性的产前环境干预具有重要参考价值。
在产科临床实践中，胎膜早破（Premature Rupture of Membranes， PROM）作为一种常见的围产期并发症，与多种因素相关，至今仍是全球母婴健康面临的重大挑战。根据流行病学调查，其发病率在不同国家和地区差异显著，例如美国和中国的报道率分别为12.1%和19.8%，提示环境因素可能在其发生发展中扮演着角色。近年来，随着环境健康研究的深入，大气污染物对生殖健康的影响受到广泛关注。其中，多环芳烃（Polycyclic Aromatic Hydrocarbons， PAH）作为典型的持久性有机污染物，因其广泛的环境分布和潜在的生物毒性而备受关注。尽管现有研究表明空气污染与不良妊娠结局之间存在关联，但关于PAH（PM2.5的关键毒性成分之一）与PROM关系的系统性研究仍然有限。多数证据基于室外空气质量指标的生态学研究，缺乏个体层面内暴露的生物监测数据。特别是在中国西南地区，独特的地理和工业结构可能带来不同于其他区域的污染物暴露模式，亟需开展针对性研究。
为了解决这一知识缺口，并探讨妊娠晚期PAH暴露与PROM之间的潜在关联，来自遵义医科大学公共卫生学院的研究团队在《Ecotoxicology and Environmental Safety》期刊上发表了一项研究。该研究利用遵义出生队列（Zunyi Birth Cohort， ZBC）的数据，分析了1717名晚期妊娠妇女的尿液样本，通过测量其中10种PAH代谢物的浓度来量化个体暴露水平，并运用多种统计模型评估了PAH与PROM风险之间的个体关联、非线性关联及混合暴露效应，为环境污染物与围产期健康的关联提供了新的实证依据。
为了开展此项研究，研究者主要运用了以下几个关键技术方法：
- 1.
基于出生队列的横断面研究设计：研究人群来自中国西南地区遵义出生队列（ZBC），于2020年5月至2022年4月期间从四家医院招募。
- 2.
生物标志物检测技术：采用气相色谱-串联质谱法（Gas Chromatography-Tandem Mass Spectrometry， GC-MS/MS）精准定量尿液中10种PAH代谢物的浓度。
- 3.
多维度统计建模：采用逻辑回归模型分析各PAH代谢物三分位数与PROM风险的关联；运用限制性立方样条模型探索非线性关系；利用贝叶斯核机回归模型评估PAH混合物与PROM风险的混合关联。
研究结果分为几个主要部分，通过系统的数据分析得出了一系列重要结论：
3.1. 研究人群的特征和PAH代谢物谱
研究分析了1717名参与者的基本特征，平均年龄为27.0岁，PROM发生率为28.0%。PAH代谢物谱分析显示，除4-OHPhe外，所有分析物的检出频率均超过50%，其中1-OHNap含量最丰富，1-OHPyr水平最低。代谢物间存在中度至强相关性（Spearman系数=0.28–0.73），提示共同的暴露来源或代谢途径。
3.2. PAH与PROM的个体关联
逻辑回归分析揭示了特定PAH代谢物与PROM风险之间存在显著关联。结果显示，与最低暴露三分位数组相比，处于最高暴露三分位数组的2-OHFlu、9-OHFlu、2-OHPhe、3-OHPhe和9-OHPhe分别与PROM风险升高1.58倍、2.02倍、1.83倍、1.52倍和2.10倍相关。其中，2-OHFlu和9-OHFlu在中、高暴露组均显示出风险升高，而2-OHPhe、3-OHPhe和9-OHPhe则显示出阈值效应，仅在最高暴露组风险显著增加。限制性立方样条回归进一步显示了2-OHFlu、9-OHFlu和3-OHPhe与PROM风险之间的非线性关联。
3.3. PAH混合物与PROM的混合关联
贝叶斯核机回归分析显示，虽然PAH混合物整体与PROM风险无显著关联，但单个成分分析识别出9-OHFlu和9-OHPhe的条件后验纳入概率大于0.5，表明它们在生物学上可能与PROM风险相关。此外，剂量-反应分析揭示了在固定其他代谢物浓度下，9-OHFlu暴露与PROM风险之间存在非线性关系，暗示可能存在阈值效应。结果还显示了某些PAH化合物在影响PROM风险方面可能存在协同交互作用。
研究通过讨论与结论部分，对上述发现进行了归纳并强调了其重要意义。这是首项调查孕妇个体及混合暴露于PAH与PROM风险之间关联的流行病学研究。研究发现，多种PAH代谢物水平的升高与PROM风险增加显著相关，特别是2-OHFlu、9-OHFlu、2-OHPhe、3-OHPhe和9-OHPhe。对于2-OHFlu、9-OHFlu和3-OHPhe，观察到了非线性的暴露-反应关系，提示在较高暴露水平下存在阈值效应。尽管混合物整体效应未达到统计学显著水平，但9-OHFlu和9-OHPhe展现出最高的后验纳入概率，暗示它们在PROM发病机制中具有潜在的生物学重要性。
这些关联可能的生物学通路包括：PAH诱导的氧化应激和全身性炎症可能导致细胞外基质成分降解和胎膜强度减弱；PAH作为内分泌干扰物，可能干扰妊娠期间维持膜稳定性所必需的激素调节过程；此外，PAH暴露还与凝血时间缩短和纤维蛋白原水平改变相关，这种促血栓和高凝状态可能间接影响胎盘灌注和膜健康。值得关注的是，本研究中观察到的PAH暴露水平普遍低于中国北方和美国等更工业化地区的报道，但仍检测到了与PROM的显著关联。这表明，即使在中等暴露水平下，特定的PAH代谢物也可能对妊娠健康产生不利影响。
该研究的优势在于使用了尿液PAH代谢物作为内暴露生物标志物，比环境监测数据更能准确反映个体暴露剂量；同时采用了多种统计方法评估PAH的个体和联合效应；研究人群来自特征明确的出生队列，信息详实，能够对潜在的混杂因素进行有力调整。当然，研究也存在一些局限性，例如横断面设计无法确定因果关系、PAH代谢物水平仅测量一次可能遗漏整个妊娠期的暴露变化等。
总之，这项研究提供了新颖的流行病学证据，表明妊娠晚期PAH代谢物水平与PROM风险增加有关。即使处于中等暴露水平，某些PAH代谢物也可能影响PROM风险。这些发现强调了在产前保健中采取针对性环境干预措施以减少室内燃烧、烟草烟雾和交通相关污染等PAH暴露源的重要性，可能有助于降低PROM和其他不良妊娠结局的风险。未来研究应优先采用具有重复暴露评估的纵向研究，以更好地阐明时间关系和剂量-反应动态。同时，需要开展机制研究，探索PAH对胎膜生物学、炎症通路和细胞外基质重塑的影响，以进一步阐明其潜在的病理生理学机制。
