《European Journal of Internal Medicine》：How to monitor disease progression in ATTR amyloid cardiomyopathy: Implications for clinical practice and trial design
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这篇综述系统性地总结了目前用于监测ATTR-CM疾病进展的生物标志物、影像学与功能学指标，强调在有效疾病修饰疗法（如TTR稳定剂、基因沉默剂）不断涌现的时代，多参数、整合式的监测策略对于个体化治疗决策和未来临床试验终点设计的核心价值。文章旨在为临床实践提供实用框架。
1. 引言
转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病（ATTR-CM）曾被视为罕见且致命的疾病，但随着能够延缓或阻止疾病进展的疗法（如TTR稳定剂和基因沉默剂）的出现，其管理已发生根本转变。例如，新一代基因沉默剂vutrisiran已于2025年3月获美国FDA批准。在此背景下，识别可靠的疾病进展标志物对于指导临床决策和个性化治疗变得至关重要。这篇综述旨在总结ATTR-CM疾病进展标志物的现有证据，讨论其临床意义与局限，并提出一个适用于不同临床环境的实用监测框架。
2. 临床疾病进展与淀粉样蛋白浸润进展
监测疾病进展需区分“临床进展”（如症状恶化、心衰住院）和“淀粉样蛋白浸润进展”。前者直接影响患者，后者是独立的生物学过程，二者不一定同步。大多数现有指标旨在识别临床进展，而影像学（如心脏磁共振(CMR)的细胞外容积(ECV)）能更直接反映淀粉样蛋白负荷，但解读时需注意其局限性。
3. 血液标志物
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心脏生物标志物：N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)是应用最广的标志物。诊断后12个月内，NT-proBNP绝对值增加>700 ng/L或相对增加>30%，与全因死亡风险增加1.8倍相关。多项3期试验（如ATTR-ACT、APOLLO-B、HELIOS-B）表明，有效治疗可显著减缓NT-proBNP的升高。心肌肌钙蛋白(cTn)反映心肌损伤，其水平增加（绝对值>10 ng/L或相对值>20%）同样与死亡风险增加相关，但受检测方法变异性的限制。
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肾功能：估算的肾小球滤过率(eGFR)下降>20%（12个月内）与死亡风险增加1.7倍相关。TTR稳定剂tafamidis可减缓eGFR的下降。尿白蛋白与肌酐比值(ACR)增加≥30%也提示疾病进展和死亡风险升高。随着钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂在ATTR-CM中的应用增加，基于肾功能的进展标准可能需要重新定义。
4. 心脏成像参数
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超声心动图：是疑似ATTR-CM的一线影像学工具。12个月内，卒中量(SV)下降、二尖瓣反流(MR)或三尖瓣反流(TR)加重至少1级，是死亡的有力预测因子。人工智能(AI)自动化分析显示，左室流出道速度时间积分(LVOT-VTI)相对下降≥5%（12个月内）与死亡风险增加1.5倍独立相关，且其测量受几何假设影响小，是追踪治疗反应的良好指标。
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心脏磁共振成像：CMR，特别是通过细胞外容积(ECV)量化，可准确评估心肌淀粉样蛋白负荷。一项里程碑研究发现，未治疗患者的心肌ECV会进行性增加，并与心脏结构功能恶化相关。ECV增加≥5%（12个月内）与死亡风险增加2.0倍相关，且独立于其他进展标志物。重要的是，ECV的变化常先于心脏结构功能变化及主要临床事件。基因沉默剂patisiran和抗淀粉样蛋白抗体NI006已被证实可降低心肌ECV，提示淀粉样蛋白沉积消退的可能。
5. 监测疾病进展的新兴工具
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堪萨斯城心肌病问卷：KCCQ是评估心衰患者健康状态的生活质量量表。在多项3期试验中，tafamidis、patisiran、acoramidis和vutrisiran均能有效减缓KCCQ评分的恶化。KCCQ总体评分下降>5分（12个月内）与全因死亡和心衰住院复合终点风险增加2.5倍相关。
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心肺运动试验：CPET是评估功能能力的金标准。峰值摄氧量(pVO2)下降>1.5 ml/kg/min或通气效率(VE/VCO2)增加>5（12个月内）与全因死亡和心衰住院风险增加独立相关。与6分钟步行试验(6MWT)相比，pVO2受重复测量训练效应的影响更小，能更精确评估最大运动能力，但可用性受限。
6. 临床实践中如何分层评估疾病进展
尽管取得重大进展，在ATTR-CM中定义和监测疾病进展仍具挑战。大多数进展标准源于回顾性分析，其普遍性在当代接受新型治疗的患者中需重新验证。评估应在临床和心律稳定期进行，并排除急性感染、新发房颤等混杂因素。随着SGLT2抑制剂和疾病修饰疗法的广泛应用，生物标志物的轨迹正在改变，旧的阈值可能需要调整。
从实践角度出发，建议采用分层方法：在大多数中心可行的核心数据集包括心衰住院、门诊利尿剂强化(ODI)、NT-proBNP、eGFR、6MWT和健康相关生活质量评估，建议在诊断后约12个月、病情稳定时进行复查对比。在专科中心，可进行高级评估，包括自动化超声心动图参数、CMR的ECV量化、CPET等。随访频率和强度应根据基线风险和观察到的轨迹进行调整。
7. 结论
随着ATTR-CM多种有效疾病修饰疗法的出现，识别疾病进展患者已成为紧迫的临床需求。血清生物标志物、症状与功能能力评估以及心脏成像参数，各自捕捉了疾病进展的不同侧面，彼此互补。因此，最可靠的策略是采用多参数整合的方法来监测疾病。虽然许多指标易于获取和测量，可整合到常规实践中以支持患者管理，但它们应被视为疾病进展的候选或中间指标，而非确定的替代终点，其解读需结合临床背景和本地资源。未来的方向包括更广泛地应用自动化超声心动图以减少变异，增加CPET的整合以捕捉6MWT未能显示的疾病轨迹，以及更多地依赖CMR衍生的ECV作为淀粉样蛋白负荷的敏感标志物。
