《European Journal of Cancer》：Real-world data on anti-PD-1 plus lenvatinib as a treatment option in pretreated advanced melanoma patients - a retrospective DeCOG study
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晚期黑色素瘤患者在免疫检查点抑制剂（ICI）和BRAF/MEK抑制剂治疗失败后，后续治疗选择非常有限。本研究聚焦这一临床挑战，回顾性分析了在德国和瑞士11个皮肤癌中心接受抗PD-1联合仑伐替尼治疗的120例PD-1经治失败患者的真实世界数据。结果显示，该联合疗法总体客观缓解率（ORR）为23%，中位无进展生存期（PFS）为4个月，中位总生存期（OS）为10个月，为这类经过多线治疗、预后不佳的患者群体提供了一个具有临床意义的治疗选项。研究也提示该疗法在BRAF野生型患者中获益更为明确。
免疫治疗的出现，特别是免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibition, ICI）的应用，彻底改变了晚期黑色素瘤的治疗格局，为许多患者带来了长期生存的希望。然而，并非所有患者都能从这场“免疫革命”中获益。统计数据显示，仍有约40-50%的患者会对一线免疫治疗产生耐药，疾病会再次进展。对于那些不具备BRAFV600驱动基因突变的患者，一旦对免疫治疗耐药，后续的治疗选择便非常有限，往往只能依赖疗效有限且通常短暂的化疗，或寄希望于仍在探索中的临床试验。即便是对于存在BRAF突变的患者，在接受过BRAF/MEK抑制剂靶向治疗后，同样会面临后续治疗匮乏的困境。因此，为这些已经“用尽”标准疗法的患者寻找新的有效方案，成为临床上一个迫切而巨大的需求。
在这样的背景下，一项名为LEAP-004的II期临床试验带来了一线曙光。该研究探索了抗PD-1抗体帕博利珠单抗联合多靶点酪氨酸激酶抑制剂仑伐替尼，用于治疗对前期抗PD-1治疗无效的晚期黑色素瘤患者，结果显示出了鼓舞人心的抗肿瘤活性。然而，临床试验的患者经过严格筛选，往往不能完全代表日常临床实践中病情更为复杂、身体状况更差的广泛患者群体。那么，这种联合疗法在真实世界的常规诊疗环境中表现如何？其有效性和安全性是否与临床试验数据一致？为了填补这一关键的知识空白，来自德国皮肤癌合作组的研究人员开展了一项大规模、多中心的回顾性研究，其结果发表在《European Journal of Cancer》上。
为解答上述问题，研究人员采用了一项回顾性、多中心的研究设计。他们从德国和瑞士的11家大型皮肤癌中心，收集了在2020年10月至2025年3月期间，既往基于抗PD-1治疗失败后，接受抗PD-1联合仑伐替尼治疗的晚期（不可切除III期/IV期）黑色素瘤患者数据。所有患者入组前至少接受过一种针对晚期阶段的抗PD-(L)1治疗。研究者从电子病历中回顾性收集了患者的人口学特征、疾病特征（包括BRAF突变状态、是否存在脑转移等）、既往治疗史以及接受联合治疗后的疗效和安全性数据。疗效评估主要基于实体瘤疗效评价标准（RECIST v1.1），通过肿瘤影像学检查结果在跨学科肿瘤委员会中确定。不良事件根据常见不良事件评价标准（CTCAE v5.0）进行分级。主要研究终点是联合治疗的客观缓解率（Objective Response Rate, ORR）、无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）和总生存期（Overall Survival, OS）。统计分析采用了Kaplan-Meier法进行生存分析，并使用Cox回归模型进行多因素分析以评估各因素对预后的影响。
基线患者和疾病特征
研究最终纳入了120名符合条件的患者。这些患者大多病情复杂且预后不良：中位年龄59岁，70%为男性。69.2%的患者基线时有3个或更多转移部位，41.7%的患者存在脑转移（M1d），57.5%的患者乳酸脱氢酶（Lactate Dehydrogenase, LDH）水平升高。仅有13.3%的患者携带BRAFV600突变。这表明本研究入组的是一个经过多线治疗、肿瘤负荷重、预后因素差的患者群体。
抗PD-1联合仑伐替尼治疗前的预处理特征
患者入组前接受了大量预处理：中位既往治疗线数为2线（范围1-10线）。高达98.3%的患者既往接受过抗CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4抗体）联合抗PD-1的双重免疫治疗。在16名BRAFV600突变患者中，有15人既往接受过BRAF/MEK抑制剂治疗。66%的患者对首次免疫治疗表现为原发性耐药。这些数据证实了该队列患者对标准治疗（特别是双重免疫治疗）的高度耐药性。
抗PD-1联合仑伐替尼的疗效和生存分析
经过中位13.4个月的随访，抗PD-1联合仑伐替尼治疗取得了以下关键结果：客观缓解率为22.5%，疾病控制率（Disease Control Rate, DCR）为46.7%。获得缓解的患者中，中位缓解持续时间（Duration of Response, DOR）为10个月。中位无进展生存期（median PFS, mPFS）为3.5个月，6个月和12个月的PFS率分别为27.6%和17.3%。中位总生存期（median OS, mOS）为9.7个月，12个月和24个月的OS率分别为42%和22.9%。
亚组分析显示，不同临床亚组的缓解率大体一致。值得注意的是，在16名BRAFV600突变患者中，未观察到任何客观缓解（0%），提示该联合疗法在此亚组中获益有限。单因素和多因素分析显示，东部肿瘤协作组体能状态评分（Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status, ECOG）≥1是更短PFS和OS的显著预测因素；乳酸脱氢酶升高和存在≥3个转移部位也与更短的OS显著相关。
治疗6个月后仍无进展的患者分析
在总人群中，有27名患者（22.5%）在治疗6个月后仍未出现疾病进展。这部分“长期获益者”的特征包括：中位年龄58岁，77.8%的患者ECOG评分为0，但仍有37%存在脑转移，51.5%有≥3个转移灶。对这27名患者进行进一步分析发现，其中位PFS长达20.6个月，中位OS达26.2个月，显著优于整体人群。这表明，即使在对前期免疫治疗耐药的患者中，仍有一部分患者能够从抗PD-1联合仑伐替尼的治疗中获得持久且深度的临床获益。
治疗特征和安全性评估
在安全性方面，55.8%的患者出现了治疗相关不良事件（Treatment-Related Adverse Events, TRAEs），其中15.8%为3级或以上。一半的患者（50%）发生了仑伐替尼相关不良事件，最常见的是高血压、疲劳、恶心、腹泻和食欲减退。21.7%的患者出现了抗PD-1相关不良事件，最常见的是结肠炎和肝炎。由于不良事件，23.3%的患者需要降低仑伐替尼剂量，29.2%的患者需要中断治疗，9.2%的患者需停用其中一种或两种药物。整体来看，该联合方案在此真实世界队列中的安全性是可控的。
结论与讨论
这项迄今为止规模最大的真实世界研究证实，对于经过多线治疗（尤其是几乎全部患者都接受过双重免疫治疗）的晚期黑色素瘤患者，抗PD-1（主要是帕博利珠单抗）联合仑伐替尼方案展现出了有临床意义的疗效。其客观缓解率、疾病控制率和生存数据与关键的LEAP-004 II期临床试验结果基本一致，甚至是在一个病情更重、预后更差的患者群体中获得的，这突显了该方案在真实临床环境中的有效性和适用性。
研究的一个重要发现是，疗效似乎主要集中于BRAF野生型患者。在BRAFV600突变患者中观察到的零缓解率，可能与其绝大多数（15/16）既往接受过BRAF/MEK抑制剂治疗有关，而非突变本身直接导致疗效不佳，因为LEAP-003一线治疗研究显示突变状态不影响疗效。这提示，抗PD-1联合仑伐替尼可能是BRAF野生型、且既往治疗选择已耗尽的患者的一个特别相关的治疗选择。
此外，研究识别出了一个能从治疗中获得长期显著获益的亚组（6个月无进展者），这部分患者的生存期远超整体人群，表明即使在高度耐药的背景下，仍有部分患者能产生持久的免疫介导反应。
与LEAP-004试验相比，本真实世界研究中观察到的高级别不良事件发生率更低，这可能部分归因于回顾性数据收集固有的漏报可能性，但也暗示该方案在常规临床实践中的耐受性可能尚可管理。
当然，本研究作为一项回顾性分析，存在选择偏倚、数据报告不完全、影像学评估间隔不均一等局限性。然而，它恰恰弥补了前瞻性临床试验的不足，为日常临床决策提供了宝贵的证据。综上所述，对于标准治疗失败后的晚期黑色素瘤患者，特别是BRAF野生型患者，抗PD-1联合仑伐替尼代表着一个有价值的、具有明确活性的治疗选择，为解决这一巨大的未满足临床需求提供了新的希望。
