《European Journal of Paediatric Neurology》：Distal arthrogryposis with impaired proprioception and touch: description of 9 additional cases harbouring novel
PIEZO2 variants and literature review.
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PIEZO2隐性突变导致9例新生儿呼吸窘迫及运动障碍综合征的临床与遗传分析。研究揭示了该基因不同突变类型的分布特征，证实了其与远端关节孪缩综合征的临床关联性。
D. Diodato|L. Bosco|M. Catteruccia|A. Sancesario|J. Jofrè|B. Suarez|P. Lacaux|M. Tosi|G. De Luca|I. Mizzoni|S. Pro|E. Bellacchio|F. Fattori|A. Novelli|E. Bertini|C. Castiglioni|A. D’Amico
意大利罗马IRCCS Bambino Gesù儿童医院肌肉与神经退行性疾病科
摘要
目的
机械感觉是指检测动态机械刺激的能力，对许多过程至关重要，包括皮肤的触觉。PIEZO2是一种由三个单体组成的功能性离子通道，是触觉、本体感觉和内感受的重要机械转导器。PIEZO2基因的杂合致病变异与远端关节挛缩症3型（MIM:114300）和5型（MIM:108145）以及Marden-Walker综合征（MIM:248700）相关。PIEZO2的隐性致病变异与伴有本体感觉和触觉障碍的远端关节挛缩症（DAIPT）（MIM:617146）相关。关于这类患者的文献报道较少。本文描述了来自8个家庭的9名患者，其临床表现非常相似，包括新生儿呼吸窘迫、肌张力低下、运动发育迟缓、感觉性共济失调、足部畸形、过度松弛、进行性脊柱侧弯和骨骼挛缩。我们还回顾了文献中报道的具有隐性PIEZO2变异的患者。
方法
我们回顾性分析了在Bambino Gesù儿童医院治疗的5名患者以及智利Puerto Kontt的Hospital de Puerto Mott神经儿科治疗的4名患者的临床和遗传学结果。
结果
在我们的研究队列中，我们发现了9名携带PIEZO2变异的患者。其中8名患者携带单核苷酸变异（SNVs）：3名为复合杂合子，2名为纯合子，另有2名患者携带两种未知等位基因相的杂合变异。此外，还有一名患者表现出高度提示性的临床表型，但仅携带一个母系遗传的移码变异。仅有一名患者携带大的纯合拷贝数变异（CNV）。
结论
尽管临床表型的严重程度各不相同，但本研究的患者与文献数据高度一致。据我们所知，这是迄今为止最大的具有隐性PIEZO2变异的患者队列之一。
引言
PIEZO2编码一种跨膜蛋白，作为张力门控离子通道发挥作用。该通道为同三聚体结构，每个单体具有一个长的N端螺旋结构，似乎能将膜弯曲成杯状。膜张力导致螺旋结构移动，这种移动通过细胞内梁、锁扣和锚定结构传递到C端的孔道区域，这些结构起到杠杆或支点的作用。
PIEZO2基因的杂合致病变异与远端关节挛缩症3型（DA3）（MIM:114300）和5型（DA5）（MIM:108145）相关，以及一种情况下与Marden-Walker综合征（MIM:248700）相关。PIEZO2的隐性致病变异与伴有本体感觉和触觉障碍的远端关节挛缩症（DAIPT）（MIM:617146）相关。PIEZO2的获得功能型、显性及致病变异首次在与DA5相关的患者群中被发现，这类患者还伴有眼部异常，如上睑下垂、眼肌麻痹和/或Duane异常。显性PIEZO2表型的其他临床特征包括腭裂、身材矮小和小脑畸形。部分患者因限制性胸廓疾病而出现肺动脉高压。
Chesler等人首次报道了PIEZO2基因的复合杂合子失功能突变，这些患者表现为先天性髋关节发育不良、手指挛缩、足部畸形和严重的进行性脊柱侧弯。携带隐性PIEZO2变异的患者表现出出生时呼吸窘迫和肌张力低下、运动迟缓、关节挛缩和骨骼异常、进行性脊柱侧弯、腱反射消失、对轻触敏感度降低以及完全丧失振动感觉的临床特征。
本文描述了一组9名携带PIEZO2变异的患者。遗传分析显示，5名患者携带双等位基因单核苷酸变异（SNVs），2名患者携带未知等位基因相的杂合SNVs，1名患者携带一个杂合移码变异。仅有一名患者携带大的纯合拷贝数变异（CNV）。
患者
已从患者的父母处获得参与研究的知情同意。遗传学和临床检查以及回顾性数据分析均遵循赫尔辛基宣言进行。
研究纳入了在罗马Bambino Gesù儿童医院治疗的5名患者和智利Puerto Kontt的Hospital de Puerto Mott神经儿科治疗的4名患者。
所有患者均接受了全面的神经系统检查和诊断。
患者队列
我们报告了来自8个不同家庭的9名患者。患者1-5（Pt1-5）在罗马Bambino Gesù儿童医院接受治疗，而Pt6-9在智利Puerto Kontt的Hospital de Puerto Mott神经儿科接受治疗。Pt1和Pt2为罗马尼亚籍，Pt3和Pt4来自阿尔巴尼亚，Pt5来自意大利，Pt6、Pt7、Pt8和Pt9来自智利。
在我们的队列中，7/9名为男性（Pt1、Pt2、Pt3、Pt4、Pt6、Pt7、Pt8），2/9名为女性（Pt5和Pt9）。
神经生理学
患者1至5接受了表2中描述的神经生理学检查。Pt1至Pt5在生命早期进行的神经传导研究（NCS）显示为纯感觉性轴突多发性神经病变，表现为正中神经和腓神经的传导速度正常但动作电位降低。
遗传结果
表3总结了我们患者队列中进行的所有遗传学检测。淋巴细胞核型排除了4名患者（Pt1、Pt2、Pt3、Pt9）的染色体非整倍体和巨大染色体异常。
讨论
PIEZO2基因的常染色体隐性致病变异导致伴有本体感觉和触觉障碍的远端关节挛缩症（DAIPT）（MIM: 617146）。
PIEZO蛋白是机械激活的阳离子通道的孔道形成亚基，在结构上与其他机械激活的离子通道不同。哺乳动物的PIEZO1和PIEZO2蛋白形成机械激活且非选择性的阳离子通道，对Ca2+的亲和力略高于单价Na+。
PIEZO1的特征是...
结论
PIEZO2基因的双等位基因失功能变异会导致伴有本体感觉和触觉障碍的远端关节挛缩症（DAIPT）（MIM:617146）。临床表现包括新生儿肌张力低下、不同程度的呼吸和喂养困难、运动发育迟缓、感觉性共济失调、足部畸形、过度松弛和进行性脊柱侧弯。文献数据显示临床严重程度和遗传异质性较高。
本文介绍了目前最大的具有...
知情同意书
患者的父母已签署书面知情同意书，同意进行遗传分析和参与本研究。
作者贡献
概念构思：DD、CC、EB、AD。患者随访：DD、MC、MT、GD、IM、CC、AS、JJ、SB、LP和AD。遗传分析：LB、FF、AN。建模分析：EB。所有作者均审阅并批准了本手稿的提交，并对全文负责。所有作者都对手稿进行了严格审查并最终批准。
机构审查委员会声明
本研究遵循赫尔辛基宣言进行，并已获得我们机构Bambino Gesù儿童医院的批准，批准编号为RAP2025-0001。
资助声明
本研究得到了意大利卫生部的当前研究资金支持。
致谢
本研究得到了意大利卫生部的当前研究资金支持，资助对象为EB和AD。此外，EB、DD、MM、MT、AD是欧洲ERN NMD网络的成员。
