《European Journal of Pharmaceutical Sciences》：Predicting and Validating Surfactant Performance in Nanocrystal Stabilization Using Multi-Criteria Decision Analysis and Solubility Parameter Modeling
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本文聚焦姜黄素纳米晶开发中稳定剂筛选难题，引入HSPiP软件预测结合多浓度梯度试验与TOPSIS（优劣解距离法）分析，建立了整合汉森溶解度参数(HSP)建模与实验设计的理性筛选框架。研究发现，表面活性剂TPGS 1000与Tween 20因其与药物呈“部分相容性”（RED≈1.1-1.2，|ΔδT|≈4-6 MPa?），在低浓度下即可实现最佳的纳米晶粒径(PS)和多分散性指数(PDI)控制，为BCS IV类难溶性药物的纳米晶制剂开发提供了高效、可预测的稳定剂筛选新策略。
在传统医学和现代药物研发中，姜黄素作为一种源自姜黄的天然多酚化合物，展现出广泛的潜在治疗活性。然而，它面临着一个几乎致命的“先天不足”——极差的水溶性。其在25°C水中的溶解度仅为约11纳克/毫升，这直接导致其被归类为生物药剂学分类系统(BCS) IV类药物，即兼具低溶解度和低渗透性。这一特性严重限制了其口服生物利用度和临床疗效的发挥。为了克服这一障碍，药物递送领域的科学家们将目光投向了纳米晶技术，尤其是自顶向下(Top-down)的湿法球磨技术。该技术通过将药物大颗粒机械粉碎成纳米尺度，大幅增加表面积，从而有望显著提升其溶解速率和程度。然而，这一过程并非简单的物理粉碎，其中有一个关键角色不可或缺——稳定剂（或称表面活性剂）。它需要在新生纳米颗粒表面快速吸附，形成稳定的屏障，防止颗粒重新聚集长大或发生奥斯特瓦尔德熟化。传统的稳定剂筛选往往依赖经验或半经验的亲水亲油平衡值(HLB)理论，缺乏精准的预测能力和对分子间相互作用的深入理解。如何从众多候选稳定剂中，理性、高效地筛选出最适合特定药物（如姜黄素）的“最佳搭档”，成为纳米晶制剂开发中的核心挑战。本研究正是为了解决这一痛点而展开，旨在建立一个融合计算预测与实验验证的整合性框架，为姜黄素乃至其他难溶性药物的纳米晶开发提供一条更具指导意义的新路径。该研究已发表在《European Journal of Pharmaceutical Sciences》上。
为系统筛选和评估稳定剂，本研究主要运用了以下几项关键技术方法：首先，采用汉森溶解度参数实践软件(HSPiP)，基于药物与七种表面活性剂的化学结构，计算各自的色散力(δD)、极性力(δP)和氢键力(δH)参数，进而预测其理论相容性（通过总溶解度参数差|ΔδT|和相对能量差RED评估）。其次，采用通用析因设计(General Factorial Design)，系统研究七种表面活性剂在三个浓度水平（0.125%， 0.25%， 0.5% w/v）下对姜黄素纳米晶关键质量属性——粒径(PS)和多分散性指数(PDI)的影响。最后，引入逼近理想解排序法(TOPSIS) 进行多标准决策分析(MCDA)，将PS和PDI数据归一化、反转化并加权，计算每个配方的TOPSIS得分，并进一步通过累积加权TOPSIS得分(CWTS)，对表面活性剂进行综合排名，该排名优先考虑低浓度下的优异性能。
研究结果
4.1. 使用汉森溶解度参数进行稳定剂筛选
通过HSPiP软件计算了姜黄素及七种表面活性剂的汉森溶解度参数。分析总溶解度参数差|ΔδT|发现，P407和Span 80与姜黄素的|ΔδT|最小（分别为1.4和1.7），表明理论相容性最高；TPGS 1000、SLS和Tween 20显示出中等差异（3.4-6.2）；而PEG 400的|ΔδT|最大（10.4），理论相容性最差。相对能量差(RED)的计算提供了另一种相容性度量。
4.2. 实验设计
通用析因设计产生了21个实验运行（7种表面活性剂×3个浓度）。实验测量了每个配方的纳米晶粒径和PDI。方差分析(ANOVA)结果显示，对于PS和PDI，模型均无显著的统计学主效应或交互效应，模型预测能力有限，这归因于纳米晶制备过程中的高变异性和随机噪声。
4.5. TOPSIS得分计算
为解决统计显著性不足的问题，并实现客观排序，研究采用了TOPSIS分析。将PS和PDI数据归一化后，由于二者均为越小越好，故进行了分数反转，使高分代表更好性能。随后以PS权重0.6、PDI权重0.4计算每个配方的加权TOPSIS得分。分析显示，TPGS 1000和Tween 20在多个浓度下均表现出较高的TOPSIS得分，表明它们能有效协同降低PS和PDI。
4.6. 用于总体表面活性剂排名的累积加权TOPSIS得分
为评估表面活性剂在不同浓度下的综合效能，并优先奖励在低浓度下的良好表现，研究引入了CWTS。它对每个表面活性剂在0.125%、0.25%和0.5%浓度下的TOPSIS得分进行加权平均，权重分别为3、2、1（浓度越低，权重越高）。最终CWTS排名从高到低依次为：TPGS 1000 (0.7785) > Tween 20 (0.7682) > Span 80 > Tween 80 > P407 > SLS > PEG 400。这表明TPGS 1000和Tween 20是总体上最有效的姜黄素纳米晶稳定剂，尤其在低浓度下表现突出。
4.7. CWTS、RED和|ΔδT|之间的相关性分析及其对纳米晶关键质量属性的影响
研究进一步探讨了实验性能指标（CWTS）与理论预测参数（RED和|ΔδT|）之间的关联。散点图分析揭示了一个重要趋势：表现最佳的稳定剂（TPGS 1000和Tween 20）通常具有中等的RED值（约1.1-1.2）和中等的|ΔδT|值（约4-6 MPa?）。RED值过高（>1.5，如SLS和PEG 400）或|ΔδT|值过低（<4，如P407）或过高（>7，如PEG 400）都导致较差的CWTS。这表明“部分相容性”——即药物与稳定剂之间既非完全互溶也非完全不溶的中间状态——是获得稳定纳米晶的关键。完全互溶可能导致药物溶解而非结晶，而完全不溶则导致稳定剂无法有效吸附。
4.8. 代表性姜黄素纳米晶的FTIR分析
傅里叶变换红外光谱(FTIR)分析表明，与TPGS 1000或Tween 20制备的纳米晶中，姜黄素的主要特征峰均得以保留，未出现新峰或显著位移。这表明在湿法球磨过程中，姜黄素的化学结构完整，与稳定剂之间未发生共价相互作用，可能仅存在微弱的物理作用（如氢键）。
4.9. 姜黄素纳米晶的PXRD分析
粉末X射线衍射(PXRD)分析显示，所有纳米晶配方均保留了纯姜黄素的所有主要晶体衍射峰，无新晶型出现。尽管峰强略有变化，但证实了姜黄素在纳米化后仍保持其天然晶型，稳定剂以非晶态形式存在于纳米晶表面。
5. 差示扫描量热法分析
差示扫描量热法(DSC)热分析显示，纳米晶中姜黄素的熔融峰依然存在，熔点仅相比原料药有轻微下降（≤~1.5°C）和略微宽化。这与纳米尺寸效应和晶格应力相符，而非化学变化或形成新物相，再次证实了纳米晶的物理稳定性。
结论与讨论
本研究成功构建了一个整合计算预测（汉森溶解度参数建模）、系统实验设计（通用析因设计）和综合性能评估（TOPSIS与CWTS）的理性框架，用于筛选姜黄素纳米晶的最佳稳定剂。核心结论指出，稳定剂的有效性并非源于其与药物的高度相似（完全互溶），而是依赖于一种“部分相容性”。理论计算与实验数据共同揭示，当表面活性剂与姜黄素之间的相对能量差(RED)约为1.1-1.2，且总溶解度参数差(|ΔδT|)处于4-6 MPa?的中等区间时，最有利于在湿法球磨过程中实现有效的表面吸附和空间稳定，从而获得粒径小、分布窄的优质纳米晶。其中，TPGS 1000和Tween 20被CWTS综合评价确定为最优选。
此外，研究还观察到，极性较低的稳定剂（如TPGS 1000、Tween 20）往往比高极性稳定剂（如P407）表现更好，这可能与姜黄素分子本身的弱极性性质有关，提示除了总相容性，极性分量的匹配也至关重要。
这项工作的意义在于，它将汉森溶解度参数从一个定性的“兼容性指示器”提升为一个能够定量指导配方开发并与多目标决策工具深度融合的预测模型。它不仅为姜黄素这一具体药物的纳米晶开发提供了明确的最优稳定剂选择，更重要的是，提供了一套可复制、可扩展的方法论。这套方法论能够减少传统“试错法”的盲目性和资源消耗，以更高的分辨率和更强的科学依据，加速BCS IV类等难溶性药物的纳米晶制剂研发进程，符合基于质量源于设计(QbD)理念的现代药物开发范式。研究中也承认了模型的一些局限性，例如对于高分子聚合物稳定剂，HSP预测的准确性可能因分子量分布和链构象的复杂性而降低，这为未来的深入研究指明了方向。
