醋酸西曲瑞克十肽鼻腔给药用油凝胶与水凝胶制剂开发及评价

《European Journal of Pharmaceutical Sciences》：Hydrogel and Oleogel Formulation of the Decapeptide Cetrorelix Acetate for nasal Administration

研究人员开发了醋酸西曲瑞克（CxAc）的鼻腔给药制剂，以探究非侵入性递送替代方案。研究制备了载药多孔二氧化硅的油凝胶（Castor oil, Labrafil?M 1944 CS, Aerosil?200）和药物溶解形式的水凝胶（Chitosan 95/500, Poloxamer 407），并对其进行了全面的理化及药代动力学评价。结果表明，油凝胶展现出优异的黏附性及药物缓释特性（>20小时），而水凝胶则在体内表现出更高的绝对生物利用度（5.3% vs. s.c.），为多肽药物的高效鼻腔递送提供了新策略。

　　

在药物递送领域，为患者寻找更为友好、便捷的给药方式一直是科学家努力的方向。特别是对于生物大分子药物，如多肽和蛋白质，传统的注射给药虽然有效，但患者的依从性较低。鼻腔给药作为一种非侵入性途径，不仅能够避免肝脏首过效应，还因其丰富的血管和淋巴系统而具有起效快的潜力，甚至可以实现从鼻到脑的靶向递送，为治疗神经系统疾病提供了新思路。然而，鼻腔给药也面临挑战，例如给药体积有限、药物易被黏膜纤毛快速清除，以及大分子药物跨膜吸收效率低等。

为此，研究人员将目光投向了一种名为醋酸西曲瑞克（Cetrorelix Acetate, CxAc）的促性腺激素释放激素（GnRH）拮抗剂。这种十肽药物在临床上主要通过皮下注射给药，用于辅助生殖等领域。本研究旨在开发两种能够延长药物在鼻腔停留时间、促进其吸收的凝胶制剂——油凝胶与水凝胶，以期将鼻腔作为CxAc递送的新途径。该研究发表在《European Journal of Pharmaceutical Sciences》上。

为了达成研究目标，研究人员采用了多项关键技术方法。首先，他们制备了两种核心制剂：一种是以蓖麻油为基础，包含载药多孔二氧化硅的油凝胶；另一种是以壳聚糖和泊洛沙姆407为基础的水溶液凝胶。研究团队开发了新的体外凝胶化和黏附测试方法来评估制剂的黏膜驻留能力。同时，利用剪切速率和温度依赖的流变学测试分析了制剂的黏度特性。药物释放研究则在模拟体内环境的溶出装置中进行。最后，药代动力学研究在雄性Wistar大鼠体内展开，通过鼻腔给予凝胶制剂，并以皮下注射为对照，利用高效液相色谱-质谱联用（HPLC-MS）方法定量分析血浆中CxAc浓度，计算药时曲线下面积（AUC）和绝对生物利用度。

3. 研究结果

3.1. 油凝胶制剂的开发与体外表征

研究人员首先将CxAc载入不同孔径（6 nm, 16 nm, 30 nm）的多孔二氧化硅材料中，再将其分散于由蓖麻油、Labrafil^?M 1944 CS和Aerosil^?200组成的油凝胶基质中。该油凝胶表现出触变性和温敏性的黏度特性，且易于通过注射器（20G针头）推注。新开发的黏附测试显示，该油凝胶在玻璃片上的附着时间超过24小时，表现出优异的黏附性。体外释放研究表明，油凝胶可实现CxAc的缓释，释放过程超过20小时。值得注意的是，对于载药量为10%的制剂，药物的释放速率与二氧化硅载体的孔径呈正相关，孔径越大，释放越快。然而，当载药量提高到20%时，这种孔径依赖性消失，推测可能是由于药物过载导致孔隙堵塞。

3.2. 水凝胶制剂的开发与体外表征

水凝胶制剂直接将CxAc溶解于由壳聚糖和泊洛沙姆407组成的聚合物溶液中。该水凝胶同样显示出触变性，但其黏度远高于油凝胶。黏附测试中，水凝胶液滴会因溶解而逐渐变小，但其核心部分仍能牢固黏附。体外释放研究显示，CxAc从水凝胶中释放极快，45分钟内即达到100%释放，这主要归因于水凝胶基质在大量水性介质中的快速溶解。

3.3. 油凝胶和水凝胶制剂的体内性能

在大鼠体内药代动力学研究中，两种制剂表现出截然不同的吸收特征。油凝胶制剂给药后，CxAc的血药浓度在1小时左右达到峰值（C_max= 14.1 ± 9.9 ng/ml），随后迅速下降，其绝对生物利用度（相比皮下注射）仅为0.8%。相比之下，水凝胶制剂的吸收更慢且更持久，血药浓度在给药后4小时达到峰值（C_max= 10.3 ± 0.8 ng/ml），并维持长达24小时的稳定吸收，其绝对生物利用度达到5.3%，显著高于油凝胶。

4. 讨论与结论

本研究成功开发了用于CxAc鼻腔递送的油凝胶和水凝胶两种制剂。油凝胶体系凭借其优异的黏附性和基于多孔二氧化硅的缓释特性，在体外展现出作为长效鼻腔递送系统的潜力。然而，体内结果却显示其生物利用度较低，这可能是因为油凝胶基质缺乏像壳聚糖这样的膜渗透促进剂，影响了药物的吸收效率。

与之形成对比的是水凝胶制剂。尽管其在体外释放极快，但在体内却表现出缓释和高生物利用度的特性。这主要归功于壳聚糖强大的黏膜粘附能力，它能有效对抗鼻腔的纤毛清除作用，延长了药物的吸收窗口。同时，壳聚糖可能还具有打开上皮细胞间紧密连接的作用，进一步促进了CxAc的跨膜吸收。计算得到的5.3%的绝对生物利用度，与已上市的同类鼻腔多肽药物（如那法瑞林和布舍瑞林）相比，具有优势，展示了良好的临床转化前景。

综上所述，本研究证实了基于壳聚糖的水凝胶可作为CxAc高效鼻腔递送的有效载体，其相对较高的生物利用度和缓释特性为解决多肽药物非侵入性给药难题提供了有价值的方案。而油凝胶与多孔二氧化硅结合的策略，虽然在本次研究中体内效果未达预期，但其独特的缓释机制和优异的黏附性，为未来结合吸收促进剂以开发新型鼻腔递送平台指明了方向。该研究不仅为CxAc提供了新的给药选择，其研究思路和技术方法也为其他大分子药物的鼻腔递送开发提供了重要参考。当然，从大鼠模型到人体应用的转化仍需谨慎评估。