《European Journal of Pharmaceutical Sciences》：Microdialysis during in vitro lipolysis explains enhanced permeation of indomethacin from phospholipid-based amorphous solid dispersions
编辑推荐：
为解决难溶性药物口服吸收率低的挑战，研究人员通过整合微透析与体外脂解技术，深入探究了磷脂基无定形固体分散体（PL-based ASD）在脂解条件下提升药物释放与渗透的作用机制。研究表明，脂解能显著增加分子态溶解药物（游离药物）的浓度，从而驱动渗透增强，特别是对高磷脂载量导致的药物“胶体包裹”具有缓解作用。这为理解并优化此类递药系统的体内行为提供了关键见解。
在医药研发领域，一个日益严峻的挑战是，大量新发现的候选药物“脾气古怪”，它们在水中的溶解度极低，这直接导致了口服后难以溶解、吸收效率低下且不稳定。为了让这些“难溶分子”能够被身体有效利用，科学家们开发了各种“赋能制剂”，就好比为药物配备了不同的“交通工具”。其中，磷脂基无定形固体分散体（PL-based ASD）是一种颇具潜力的新型“载具”，它像是一个“混血儿”，既结合了无定形固体分散体能提高溶解度的优点，又兼具脂基制剂利用脂质成分促进脂溶性药物吸收的特性。
然而，这个“混血载具”在体内的真实表现却像一个“黑箱”，充满了复杂性。磷脂本身是两亲性分子，在溶解过程中能自发形成囊泡、胶束等微小的胶体结构，将药物包裹其中，这虽然增加了表观溶解度，但也可能导致药物被“困”在胶体中，而只有真正以分子状态溶解的“游离药物”才是跨膜吸收的主要驱动力。更复杂的是，人体肠道环境并非静态，口服后，这些磷脂载体本身还会被胰腺分泌的磷脂酶A2消化水解。这个动态的消化过程会如何改变药物的释放状态？是进一步锁住药物，还是能打破胶体包裹、释放出更多游离药物？传统的体外评价方法（如离心取样）无法区分分子态药物和胶体结合态药物，因此难以准确预测药物在体内的渗透和吸收行为。为了解决这一难题，来自南丹麦大学的研究团队在《European Journal of Pharmaceutical Sciences》上发表了一项研究，他们引入了一项“侦探”技术——微透析采样，在模拟肠道的体外脂解环境下，实时“窥探”药物释放的真相，从而阐明了PL-based ASD提升药物渗透性的关键机制。
为了开展这项研究，研究人员运用了几个关键的技术方法。他们通过冷冻干燥法制备了不同吲哚美辛-磷脂重量比（1:2.2, 1:4, 1:50）的PL-based ASD，并使用X射线粉末衍射（XRPD）表征其固体状态。研究核心采用了创新的微透析采样与体外脂解模型相结合的方法，在非脂解和脂解条件下，同步采集样品，通过高效液相色谱-紫外检测（HPLC-UV）定量分析药物浓度。微透析使用100 kDa截留分子量的探针，能够特异性获取分子态溶解及可渗透的微小纳米颗粒（即“游离分数”），而传统离心取样则获得表观溶解药物总量。此外，研究还进行了组合式溶解/渗透实验，使用基于磷脂的仿生渗透屏障Permeapad?，在相同条件下评估各制剂的药物渗透通量，以验证微透析测得的游离药物浓度与渗透能力的相关性。
固体状态表征
通过XRPD分析证实，所有三种比例的PL-based ASD均呈现完全无定形状态，而单独冷冻干燥的吲哚美辛仅为部分无定形。这表明磷脂成功地将吲哚美辛稳定在无定形态，符合无定形固体分散体的定义。
体外脂解与溶解研究
在非脂解条件下，传统离心取样显示，中低磷脂比例（1:2.2和1:4）的PL-based ASD能实现药物完全快速溶解，表现优于无定形吲哚美辛和原料药。然而，微透析采样揭示，这些配方中相当一部分药物被胶体包裹，其真实的游离药物浓度与无定形吲哚美辛相当。对于高磷脂比例（1:50）的配方，微透析显示其游离药物浓度极低，表现出严重的“胶体包裹”效应，其表观溶解行为甚至与结晶原料药无异。在脂解条件下，情况发生了显著变化。微透析数据显示，对于所有PL-based ASD，尤其是高磷脂比例的1:50配方，游离药物浓度均显著增加。脂解过程如同“钥匙”，通过水解磷脂，破坏了包裹药物的胶体结构，从而释放出更多可被吸收的游离药物。
渗透研究
组合式溶解/渗透实验的结果与微透析的发现完全吻合。在非脂解条件下，高磷脂比例（1:50）的PL-based ASD的渗透性甚至低于吲哚美辛原料药，这正是胶体包裹导致游离药物浓度降低的直接后果。而在脂解条件下，所有PL-based ASD的渗透性均显著增强，高磷脂比例配方的渗透性提升至与原料药相当的水平。渗透性的排名与微透析测得的游离药物浓度排名一致，证实了游离药物浓度是驱动渗透的主要因素。
结论与讨论
本研究得出几个重要结论。首先，脂解过程对于评价和实现PL-based ASD的最佳生物药剂学性能至关重要。它能有效缓解高磷脂含量引起的药物胶体包裹，释放游离药物，这在之前可能是一些PL-based ASD体内外相关性不佳的原因之一。其次，微透析采样是一种强大的工具，能够提供近实时的游离药物浓度数据，准确反映药物跨吸收屏障的潜力，弥补了传统“黑箱式”渗透实验的不足，为制剂性能提供了机理层面的解释。最后，研究明确了PL-based ASD的作用机制是通过形成无定形态提高溶解浓度梯度，并由磷脂形成胶体结构，而脂解则能调控胶体结构，优化游离药物的释放。
这项研究的意义在于，它首次将微透析与体外脂解模型联用，动态解析了PL-based ASD在模拟生理条件下的药物释放机制，明确了脂解的积极作用。这为未来理性设计此类制剂提供了关键框架：需要权衡无定形态带来的溶解优势与磷脂引起的胶体包裹效应，而体外评价必须包含消化过程才能更准确地预测体内表现。该发现不仅深化了对磷脂基递药系统作用机制的理解，也为提高难溶性药物口服生物利用度的制剂开发提供了新的方法论和理论指导。
