《European Urology Open Science》：Incidental Prostate Cancer Is an Uncommon but Clinically Non-negligible Cause of Death in Selected Long-term Survivors of Urothelial Carcinoma—Oncological Outcomes and a Proposed Follow-up Strategy from a Tertiary Referral Center
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为解决膀胱癌术后隐匿性前列腺癌（iPCa）的远期临床影响与随访必要性不明的问题，瑞士伯尔尼大学医院的研究人员开展了一项前瞻性观察研究，系统描述了iPCa的自然史、复发模式和生存结局。研究发现，尽管大多数iPCa风险较低，但对于部分具有高危病理特征的长期幸存者，iPCa是癌症特异性死亡中不可忽视的原因。研究据此提出了一个基于风险分层的个体化PSA监测方案。
对于罹患膀胱癌的男性，在根治性膀胱前列腺切除术（radical cystoprostatectomy, RC）后，病理报告上常会出现一个意想不到的“附赠品”：隐匿性前列腺癌（incidental prostate cancer, iPCa）。随着膀胱癌治疗手段的进步，患者的生存期不断延长，一个曾经被认为“无关紧要”的问题逐渐浮出水面：这些被偶然发现、看似“惰性”的前列腺癌，在膀胱癌幸存者未来漫长的生命里，是否真的安全无害？现有的随访方案是否应该将它们纳入考虑？这正是本研究团队着手探索的核心问题。
长久以来，iPCa被认为是低风险且通常临床意义不大的。然而，前列腺癌本身具有较长的自然病史，这意味着其影响可能在手术后多年才显现。在膀胱癌治疗日新月异的今天，尤其是新辅助化疗、免疫检查点抑制剂和抗体药物偶联物等新型系统疗法的应用，显著改善了肌层浸润性膀胱癌患者的预后。当膀胱癌相关的死亡风险下降，其他竞争性死因，包括前列腺癌，其相对重要性便随之上升。因此，明确iPCa在长期生存者中的真实威胁，并制定相应的、合理的随访策略，显得至关重要。
为了回答这些问题，由Marc A. Furrer等人领导的研究团队在瑞士伯尔尼大学医院（University of Bern）进行了一项回顾性队列研究，并对患者进行了前瞻性随访。他们系统性地分析了1999年至2020年间接受根治性膀胱前列腺切除术的940名男性患者的临床、病理及随访数据，旨在描述iPCa的自然史，并据此提出个体化的随访方案。这项研究已发表在《European Urology Open Science》上。
研究者们运用的主要技术方法包括：对连续的接受根治性膀胱前列腺切除术及尿流改道的膀胱尿路上皮癌男性患者进行回顾性队列研究及前瞻性随访（队列来源：瑞士伯尔尼大学医院泌尿外科，1999-2020）；术后通过系列前列腺特异性抗原（PSA）检测、影像学检查（如计算机断层扫描CT、磁共振成像MRI、骨闪烁扫描、前列腺特异性膜抗原PSMA正电子发射断层扫描PET/CT）以及死因特异性生存分析进行长期监测；利用Cox回归模型评估iPCa复发和死亡的相关风险因素。
3.1. 患者队列
研究共分析了940名接受根治性膀胱前列腺切除术的男性患者，其中384人（41%）被病理诊断为iPCa。这些iPCa在病理特征上多为低级别和器官局限性病变，70.3%为国际泌尿病理学会（International Society of Urological Pathology, ISUP）分级组（grade group, GG）1级，90.3%为病理分期pT2，97.1%无淋巴结转移（pN0）。这些数据证实了大多数iPCa具有生物学上的“惰性”行为。
3.2. 患者结局
经过中位69个月的随访，共有23名患者（占总iPCa患者的6%）出现了影像学可检测的前列腺癌复发，复发中位时间为术后25个月，最常见的复发部位是骨骼和淋巴结。有7名患者最终死于前列腺癌，中位死亡时间为术后72个月。值得注意的是，前列腺癌死亡均发生在ISUP GG 2级及以上的患者中，无ISUP GG 1级患者死于前列腺癌。
3.3. 与前列腺癌复发/死亡相关的因素
单变量分析显示，与前列腺癌复发风险增加显著相关的因素包括：更高的ISUP分级（风险比 [hazard ratio, HR] 2.9）、局部晚期分期（pT3/T4， HR 6.8）、术前较高的PSA水平（HR 2.3）以及手术时已存在的淋巴结转移（HR 29.3）。与前列腺癌特异性死亡风险增加相关的因素则包括ISUP分级（HR 4.2）、肿瘤分期（HR 73）和淋巴结转移（HR 143）。由于事件数量较少，这些HR估计值需谨慎解读，但仍显示出明确的关联趋势。
3.4. 与总生存期相关的因素
分析表明，术后前3年，患者的主要死亡原因是膀胱癌。总生存期主要与膀胱癌分期、合并症和年龄相关。然而，当分析仅限于术后存活至少36个月的患者时，前列腺癌的临床特征开始对生存产生显著影响，例如器官局限性病变与局部晚期病变相比（HR 2.95）。
研究的讨论和结论部分强调了几个关键点。首先，研究证实了在膀胱癌长期幸存者中，尽管iPCa的绝对死亡风险很低，但对于那些具有高危病理特征（如ISUP GG ≥3级、pT3+、淋巴结阳性）的患者，iPCa是癌症特异性死亡中一个“临床上不可忽视”的因素。其次，鉴于膀胱癌特异性死亡率的下降，这些竞争性死因的相对重要性会增加。
基于上述发现，研究者提出了一项基于风险分层的个体化随访策略。其核心理念是避免对低风险患者进行不必要的监测，同时针对高风险患者实施有效的早期发现。具体建议如下：对于ISUP GG 1级的低风险iPCa，由于其转移风险极低，无需进行前列腺癌复发监测。对于ISUP GG 2级，复发风险也极低，可考虑省略常规监测。而对于ISUP GG ≥3级和/或病理分期≥pT3和/或存在淋巴结转移的高风险患者，建议进行PSA监测。监测方案有两种选择：标准方案（术后3个月测基线PSA，12个月复查，之后每年一次，终身监测）或保守方案（对老年或有合并症患者，可将PSA检测推迟至术后5年开始，之后每年一次）。
一旦检测到生化复发（PSA ≥0.2 μg/l），建议加强PSA监测频率（每3-6个月），并计算PSA倍增时间（PSA doubling time, PSA-DT），以区分局部复发和系统性复发。对于影像学检查（如PSMA PET/CT），则应保守进行，可等到PSA-DT缩短至6-9个月以下再考虑。
该研究的重要意义在于，它提供了迄今为止关于RC术后iPCa最全面的前瞻性数据描述，填补了既往研究的空白（如缺乏标准化随访、数据不完整），并首次明确揭示了iPCa对长期生存者的潜在威胁。更重要的是，它超越了过去“全有或全无”的监测建议，提出了一个务实、个体化的风险分层随访框架。这个框架平衡了早期发现潜在威胁与避免对多数低风险患者进行过度医疗干预之间的需求，契合了当前精准医学和个体化医疗的理念。它为临床医生管理这一特殊患者群体提供了清晰的、基于证据的指导，也为未来进一步优化膀胱癌幸存者的长期综合管理奠定了基础。
