油橄榄酸（OA）是一种五环三萜类化合物，广泛存在于多种天然植物中（Yingsa Wang等人，2019年）。这种化合物为白色结晶粉末，具有高脂溶性，但水溶性极低，导致其口服生物利用度较差（Castellano, Ramos-Romero, & Perona, 2022年）。研究表明，OA具有抗癌、抗炎、保护肝脏和胃黏膜的作用（Castellano等人，2022年）。据报道（Hu等人，2024年），OA通过别构激活SHP2来缓解结肠炎症状，从而抑制STAT3–Th17轴。活化的免疫细胞在结肠炎症病灶中产生ROS，导致局部H?O?浓度比正常水平高数十倍至数百倍（Muro等人，2024年）。生理情况下，结肠细胞内的GSH浓度为0.5–10 mM（Umezawa, Yoshida, Kamiya, Yamasoba, & Urano, 2017年）。初始的炎症诱导的氧化应激会耗尽细胞内的GSH，细胞损伤导致的GSH泄漏会形成局部异常的氧化还原微环境，其中H?O?浓度升高。尽管OA在抗炎和其他治疗领域具有潜在应用价值，但其临床应用受到其不利理化性质的严重限制，如低水溶性、较差的口服吸收效率、缺乏组织靶向性以及对病理微环境（如氧化应激）的响应不足。已有研究表明，包括水凝胶、脂质体和聚合物胶束在内的多种载体系统可用于OA的递送（Fan等人，2021年；Yingsa Wang等人，2019年；Wei等人，2023年）。然而，大多数现有系统仍依赖于简单的物理封装或装载方法，而能够对生物微环境变化（如pH值、ROS、酶）做出智能响应的平台尚未得到充分探索。因此，迫切需要开发新型智能递送系统以克服这些瓶颈，这将是推进OA临床应用的关键步骤。
水凝胶是通过亲水聚合物链的化学或物理交联形成的三维网络，具有高水分含量、优异的生物相容性和可控的理化性质（Cheng等人，2022年；Yang等人，2023年）。其多孔网络能够通过物理包封、化学键合或静电相互作用高效装载多种活性成分，并实现其可控释放（Delgado-Pujol等人，2025年）。然而，传统水凝胶通常只能对单一环境刺激（如pH值或温度）做出响应，难以同时应对胃肠道的多种复杂条件（如酸度、酶降解和炎症因素），从而限制了其在靶向递送中的应用（Yang等人，2022年）。在各种天然聚合物中，果胶因其优异的生物相容性、生物降解性和丰富的可修饰位点而成为制备水凝胶的首选材料。同聚半乳醛酸（HG）是果胶的主要线性结构区域，由α-1,4连接的D-半乳糖醛酸（GalA）单元组成。HG具有规则的结构、丰富的羧基、对结肠酶的响应性以及较低的空间位阻（Bu, Wu, Zhu, & Wei, 2022年；Liu, Zhao, Wang, & Zheng, 2025年；Luis等人，2018年）。值得注意的是，HG型果胶（聚半乳醛酸，PA）可以通过钙离子交联、氢键或共价交联形成凝胶（Said, Olawuyi, & Lee, 2023年；L. Zhang等人，2022年）。然而，通过上述机制形成的凝胶网络仍存在稳定性和响应性不足的问题。通过酰胺化或氧化修饰果胶可以解决这一问题。酰胺化果胶是通过氨基酸与羧基反应得到的，既能保持果胶的生物相容性和生物降解性，又能增强其凝胶性能、pH响应性和机械强度（P. Wang, Gao, Wang, Huang, & Fei, 2022年）。这是由于引入了酰胺基团，促进了果胶分子间的氢键形成（Kastner, Einhorn-Stoll, & Drusch, 2017年）。氧化果胶（OP）是通过化学或酶氧化将其部分羟基转化为醛基或羧基得到的衍生物，从而增强了其反应性、溶解性和交联能力（Jun Chen等人，2015年）。酰胺化果胶中的氨基与氧化果胶中的醛基可以通过席夫碱反应形成动态亚胺键，从而构建出具有高机械强度的水凝胶（Li, Wang, Meng, Li, & Li, 2020年）。由于亚胺键的动态性质，这些水凝胶具有自修复能力和环境响应性，在pH刺激下可发生可逆的断裂和重组（H. Zhao, Zhang, Zhou, Zhang, & Liu, 2023年）。Jhaleh Amirian等人利用酰胺化果胶和氧化壳聚糖通过席夫碱反应制备了一种新型水凝胶（Amirian等人，2021年）。通过调整酰胺化果胶中的胺基含量和氧化壳聚糖中的醛基含量，可以有效调节水凝胶的凝胶化时间、孔结构、膨胀能力和降解性。
本研究的初始阶段开发了一种由聚半乳醛酸（PA）、3,3'-二硫代丙酸（SS）和油橄榄酸（OA）组成的聚合物胶束系统（Kang等人，2025年）。尽管显著提高了OA的水溶性，但该系统在口服生物利用度方面仍面临挑战，包括在高酸性胃环境（pH 1.0–3.5）和消化酶（如胃蛋白酶）的作用下可能发生降解，这些因素可能会在活性成分到达目标部位之前使其失活（Ensign, Cone, & Hanes, 2012年）。本研究通过开发多层次递送系统解决了这些问题。首先，将氨基酸接枝到ROS响应性的PA-SS-OA上，然后将其与OP结合，通过席夫碱键和氢键等相互作用形成动态水凝胶。我们选择了三种代表性的氨基酸进行功能修饰：赖氨酸作为一种碱性氨基酸，其侧链的伯胺基团是进行席夫碱交联的理想位点；甲硫氨酸作为一种中性氨基酸，通过其疏水侧链调节胶束的疏水微域结构和机械性能；天冬氨酸作为一种酸性氨基酸，通过其侧链羧基引入负电荷，从而通过调节电荷密度优化水凝胶的膨胀性能。这种设计实现了OA在胃环境中密集三维网络中的即时物理封装，并通过pH值和ROS触发的网络解离实现OA的梯度释放，最终提高了递送的精准性和可控性。本研究旨在阐明氨基酸化学结构对水凝胶凝胶化行为、微观结构和OA释放动力学的调控机制，填补了基于氨基酸修饰果胶的复合水凝胶在口服智能递送系统研究领域的空白，并为开发下一代基于果胶的功能性材料提供了理论基础和材料依据。
