用甘露糖修饰的靶向肺部的头孢兰汀聚合物胶束：通过体外和体内分析评估其对急性肺损伤的疗效

《Current Drug Metabolism》：Lung-Targeting Cepharanthine Polymer Micelles Modified with Mannose: Effectiveness against Acute Lung Injury Evaluated Using in vitro and in vivo Analyses

本研究开发甲基化马兜铃内酰胺负载聚集体微球（MA-CEP-PMs）以改善ALI治疗。通过UPLC-Q-TOF-MS、组织分布及近红外成像证实其肺靶向性优于未修饰微球，显著提升CEP生物利用度（AUC增加，p<0.01）。动物实验显示MA-CEP-PMs有效降低肺湿干比（p<0.05），抑制NF-κB相关炎症因子，且无显著肝肾毒性。细胞实验表明MA-PEG-PLGA聚合物低毒且高摄取，验证靶向能力。研究为ALI治疗提供新型靶向递送系统，但需进一步评估长期疗效及分子机制。

　　

摘要

引言：目前用于治疗急性肺损伤（ALI）的疗法，包括糖皮质激素、蛋白酶抑制剂和肝素，其临床疗效有限，并且常常伴有显著的副作用。头孢兰碱（CEP）在治疗肺部疾病方面显示出一定的效果，但其临床应用受到溶解度低和生物利用度差的限制。本研究旨在开发一种甘露糖修饰的头孢兰碱负载聚合物胶束（MA-CEP-PMs），以提高CEP的生物利用度并增强其对肺部的靶向递送能力，从而改善ALI的治疗效果。

方法：采用超高效液相色谱-四极杆飞行时间质谱（UPLC-Q-TOF-MS）技术评估了MA-CEP-PMs在大鼠体内的药代动力学特性。通过组织分布研究和近红外成像技术评估了其肺部靶向能力。在由脂多糖（LPS）诱导的ALI大鼠模型中，通过常规生理指标、酶联免疫吸附测定（ELISA）和Western blot分析评估了其抗ALI效果。使用苏木精-伊红（HE）染色法检测了MA-CEP-PMs对正常大鼠的肝毒性和肾毒性。通过Cell Counting Kit-8（CCK-8）实验评估了甘露糖修饰的聚乙二醇-聚（乳酸-羟基乙酸）共聚物（MA-PEGPLGA）对NR8383细胞的细胞毒性。进行了细胞摄取实验以确定MA-PEG-PLGA在NR8383细胞中的靶向能力，并通过ELISA分析了MA-CEP-PMs对炎症细胞因子的影响。

结果：与未经修饰的胶束相比，MA-CEP-PMs显著提高了药物的AUC值，并表现出更好的肺部靶向能力（p < 0.01）。在ALI模型中，MA-CEP-PMs改善了胸腺和脾脏的功能指标，降低了肺湿重与干重比（p < 0.05），减轻了动物损伤，并抑制了炎症因子及核因子-κB（NF-κB）相关蛋白的水平（p < 0.05）。MA-CEP-PMs未表现出明显的肝毒性或肾毒性。MA-PEG-PLGA对NR8383细胞的毒性较低且细胞摄取量较高，表明其具有更强的肺部靶向性。此外，MA-CEP-PMs还表现出更强的抗炎作用。

讨论：本研究主要关注ALI的短期治疗效果，而肺损伤的临床管理通常需要长期干预。因此，未来的研究应评估该递送系统在慢性肺损伤中的长期疗效，同时确定其安全性以及对肺外器官的潜在影响。尽管已经证实NF-κB通路在抗炎作用中的参与，但甘露糖修饰是否能够协同调节其他信号通路以及CEP的具体细胞内靶点仍需通过详细的分子生物学实验来进一步探讨。

结论：MA-CEP-PMs显著提高了CEP的生物利用度并增强了其对肺部的靶向性。它们具有良好的安全性，并对ALI的治疗具有显著效果。

关键词： 基于聚合物的药物递送, 头孢兰碱, 甘露糖, 急性肺损伤, 靶向药物递送系统, 生物利用度提升