综述：心肌梗死中的HIF-1信号通路：基因调控网络、细胞适应性及新兴的治疗方向

《Gene Reports》：HIF-1 signaling in myocardial infarction: Gene regulatory networks, cellular adaptation, and emerging therapeutic directions

心肌缺血时HIF-1通过调控糖酵解、血管生成、线粒体应激和自噬等机制影响心肌细胞代谢与结构响应。实验表明短暂激活HIF-1具有保护作用，但长期信号会转为有害，提示其效应具有时空依赖性和氧化还原依赖性，临床转化需解决心肌特异性靶向和系统副作用问题。

　　

Aadhat Kattel | Ananya Bhattacharjee | Manodeep Chakraborty | Saurav Pradhan

印度锡金邦Majhitar的Himalayan Pharmacy Institute药理学系

摘要

心肌梗死会导致氧气供应突然减少，迫使心脏依赖支持短期生存的转录程序。其中，缺氧诱导因子1（HIF-1）在急性缺血期间激活的基因网络中起着最重要的作用。通过调节糖酵解酶、血管生成介质、线粒体应激基因以及自噬机制的组成部分，HIF-1塑造了心肌细胞的早期代谢和结构反应。

实验研究一致表明，短暂的HIF-1激活可以限制细胞损失、稳定微血管并增强代谢灵活性。然而，长期的信号传导会产生不同的后果。这些对比鲜明的结果突显了时机、细胞环境和氧化还原平衡在决定HIF-1是具有保护作用还是有害作用方面的重要性。

尽管有多种药理学策略可以稳定HIF-1，但其全身性效应和缺乏心肌特异性限制了其临床应用的进展。

本综述总结了目前对缺血状态下HIF-1介导的基因调控机制的理解、其时间依赖性作用的分子基础，以及在将基于HIF-1的干预措施转化为临床治疗之前需要解决的关键障碍。通过改进递送策略并识别反映HIF-1心肌激活的生物标志物，或许可以在HIF-1支持心脏恢复的有限时间内选择性地利用这一途径。

缩写说明

缩写

<>脯氨酸羟化酶结构域蛋白冯·希佩尔-林道肿瘤抑制蛋白抑制因子

HIF-1	缺氧诱导因子1
HIF-1α	缺氧诱导因子-1 α
MI	心肌梗死
ROS	活性氧
VEGF	血管内皮生长因子
VEGFR	血管内皮生长因子受体
BNIP3	BCL2相互作用蛋白3
BCL-2	B细胞淋巴瘤2
PDK1	丙酮酸脱氢酶激酶1
HO-1	血红素加氧酶1
PHD
PHD1/2/3	脯氨酸羟化酶结构域蛋白1、2和3
VHL
FIH

HIF-1通路

在心肌梗死中，冠状动脉阻塞导致的氧气剥夺会产生缺氧梯度，从而迅速稳定HIF-1α以维持心肌细胞的生存（Li et al., 2019; Dantu et al., 2025）。心肌梗死时，冠状动脉的突然阻塞会在梗死区和边缘区形成明显的缺氧梯度，这种心肌缺氧会迅速稳定HIF-1α并启动心肌细胞的生存程序（Chandel et al., 2000）。

HIF-α有三种变体：HIF-1α、HIF-2α等。

对心肌梗死中HIF-1信号传导的批判性评估：矛盾的证据和知识空白

关于HIF-1α表达的相关研究数据有限，无法确定其功能因果关系或最佳治疗时机（Harrington et al., 2015; Wang et al., 2021b）。

尽管大量实验证据支持HIF-1对心脏的保护作用，但存在一些不一致性和未解决的机制问题，这阻碍了其临床应用的转化。与早期将HIF-1α的作用视为普遍适应性的综述不同，我们研究了其作用的具体差异。

结论

过去二十年的研究表明，HIF-1在心脏对缺血的反应中起着核心作用，协调代谢调节、微血管适应、线粒体保护和炎症平衡（Heck-Swain et al., 2022）。

这种广泛的影响机制解释了为什么HIF-1的早期激活通常可以限制细胞死亡，但同时也暴露了该系统的脆弱性（Hirota, 2021）。

使用心肌细胞特异性实验的研究进一步揭示了这一机制的细节。

CRediT作者贡献声明

Aadhat Kattel：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、验证、方法学设计。 Ananya Bhattacharjee：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、方法学设计。 Manodeep Chakraborty：撰写——审稿与编辑、初稿撰写。 Saurav Pradhan：软件支持与资源提供。

资金支持

本文未获得任何资金支持。

未引用的参考文献

Chen et al., 2022 Sedwick, 2008

利益冲突声明

作者声明不存在任何利益冲突。