《Nature Communications》：Ligand-enabled next-generation glycosyl Stille cross-coupling for the stereospecific synthesis of sterically hindered aryl C-glycosides
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为解决空间位阻芳基C-糖苷立体选择性合成困难、存在严重异头位拥挤的挑战，研究人员开展了新一代配体赋能、钯催化的立体专一性糖基交叉偶联反应研究，成功高效、专一地合成了空间位阻芳基C-糖苷。该研究为糖模拟药物发现提供了有力工具，并启发了合理的配体设计。
在生命科学和药物化学领域，糖类分子扮演着至关重要的角色，它们不仅是能量的来源，更是细胞间识别、信号传导等生命过程的关键参与者。其中，芳基C-糖苷（Aryl C-glycosides）是一类特殊的糖类化合物，其糖基部分通过稳定的碳-碳（C-C）键与芳香环相连，而非传统的不稳定的氧-糖苷键。这种结构赋予了它们优异的代谢稳定性和多样的生物活性，在抗病毒、抗肿瘤和抗炎等药物研发中展现出巨大潜力。然而，“画糖容易造糖难”，要精准合成这类分子，尤其是那些带有庞大、拥挤芳香基团的“空间位阻芳基C-糖苷”，却是一项令化学家们头疼不已的挑战。其核心难点在于“异头位”（即糖环上与芳香基团相连的碳原子）周围的立体空间异常拥挤，传统的合成方法往往难以精确控制产物立体构型，导致目标产物产率低下或根本无法获得。
面对这一瓶颈，化学家们不断探索新的合成策略。Stille偶联反应作为一种经典的碳-碳键构建方法，理论上可以用于C-糖苷的合成。然而，传统的糖基Stille偶联在应对空间位阻底物时常常“力不从心”，难以实现高效和高立体选择性的目标。因此，开发一种能够克服空间位阻、实现精准立体控制的下一代合成方法，成为该领域迫在眉睫的需求。这项发表在《自然·通讯》（Nature Communications）上的研究，正是为了解决这一难题而展开的。
为了攻克空间位阻芳基C-糖苷立体选择性合成的难题，研究人员主要采用了配体设计与优化、钯催化交叉偶联反应开发、广泛的底物适用性验证、以及借助X射线晶体学（X-ray crystallography）和自然键轨道（Natural Bond Orbital， NBO）理论计算等结构分析与机理探究技术。研究的核心在于发现并验证了两种新型双芳基单膦配体的独特效能。
新一代配体赋能立体专一性糖基Stille偶联的开发
研究人员设计并筛选了一系列配体，最终发现两种未被充分探索的双芳基单膦配体（具体结构为P原子上连接3,5-双（三氟甲基）苯基，且下方芳环2‘-和6’-位被甲氧基或异丙氧基取代）对这一挑战性的C-糖基化反应具有独特的高效性。它们能够与钯催化剂协同作用，在温和条件下高效、专一地合成空间位阻芳基C-糖苷。
广泛的底物范围展示
该方法的实用性在超过65个示例中得到了充分验证。研究成功地将此反应用于各种糖类底物，包括带有保护基或未受保护的糖、脱氧糖以及更复杂的寡糖（oligosaccharides），均能以优异的立体选择性得到相应的芳基C-糖苷产物，证明了该方法具有广泛的适用性和合成价值。
反应机理的深入探究
通过X射线晶体学分析，研究人员发现，在反应条件下，所使用的双芳基单膦配体倾向于与钯形成具有本征特征的溴桥二聚钯(II)配合物。进一步的NBO分析揭示了配体上细微的电子效应差异，能够精确调控反应路径：是倾向于发生β-甲氧基消除（β-methoxy elimination）副反应，还是顺利进行关键的碳-碳还原消除（C–C reductive elimination）生成目标产物。这一发现从机理层面解释了为何所选配体能如此高效地控制反应选择性。
本研究成功开发了一种配体赋能的新一代钯催化立体专一性糖基Stille交叉偶联反应，高效、专一地合成了以往难以获得的空间位阻芳基C-糖苷。通过对两种特殊双芳基单膦配体的应用和机理研究，不仅解决了由严重异头位拥挤带来的合成挑战，实现了对产物立体构型的精确控制，而且将反应适用范围拓展至包括未保护糖、脱氧糖和寡糖在内的多种复杂糖类底物。晶体学和理论计算分析揭示了配体结构（特别是特定取代基引入的微妙电子效应）如何通过影响中间体钯配合物的结构和电子分布，来决定反应选择性的关键步骤。这项工作显著扩展了糖基化化学的工具箱，为构建结构复杂、具有潜在生物活性的糖模拟物（glycomimetics）提供了强大、可靠且可预测的合成方法，直接推动了基于糖类结构的创新药物发现进程。同时，研究所揭示的“配体细微电子性质控制关键步骤选择性”的规律，为未来理性设计更高效、更专一的催化配体提供了重要的理论依据和设计思路。
