利用交换NMR探测糖基-??离子和糖基-氮??离子以揭示糖基化反应中的溶剂效应

《Nature Communications》：Detecting glycosyl-oxonium and glycosyl-nitrilium ions using exchange NMR to investigate solvent effects in glycosylation reactions

本文针对糖基化反应立体选择性控制机理不明的难题，利用弛豫与交换核磁共振技术，首次直接证实乙腈和四氢呋喃能分别共价形成糖基-氮??离子与糖基-??离子中间体，揭示了特定溶剂立体导向作用的化学本质，为发展更优的立体选择性糖基化方法提供了关键实验证据。

　　

糖，这些生命体内无处不在的“糖衣炮弹”和“分子信号兵”，其合成却让化学家们时常感到头疼。构建糖分子之间连接——糖苷键——的糖基化反应，是合成复杂糖类物质的核心。然而，如何精准控制新生成糖苷键的立体构型（即生成α-还是β-构型），是一个长期存在的挑战。就像拼装积木时，必须确保每一块都按正确的方向连接，否则整个结构就会出错。有趣的是，化学家们很早就发现，在反应中加入一些特殊的溶剂“助手”，比如乙腈或醚类溶剂，能够像“指挥棒”一样，引导反应倾向于生成特定构型的产物。例如，乙腈常促进β-糖苷的生成，而四氢呋喃则偏爱α-糖苷。这种方法虽已广泛应用，但其背后的工作原理——这些溶剂究竟如何施展“魔法”影响反应进程——却一直笼罩在迷雾之中。反应机理不清晰，严重制约了人们设计更高效、更通用立体选择性糖基化方法的能力。为了解决这一根本性问题，一项发表于《Nature Communications》的研究闪亮登场。研究人员独辟蹊径，利用先进的核磁共振技术，如同给高速运转的化学反应安装上“分子摄像头”，首次直接捕捉并证实了关键中间体的存在，揭开了溶剂立体导向作用的神秘面纱。

研究者主要运用了核磁共振波谱学中的弛豫与交换技术。通过精确测定核磁共振信号随时间的衰减（弛豫）以及在特定条件下的信号交换现象，团队能够探测到溶液中浓度极低、寿命短暂的瞬态中间体，并确认其化学结构，这是本研究的核心技术手段。

应用交换NMR技术探测糖基-溶剂加合物

研究人员设计并合成了特定的糖基给体分子模型，并将其溶解于不同的候选溶剂中。他们重点运用了¹H和¹⁹F核磁共振的交换实验。通过分析谱图中特定信号在二维交换谱上的交叉峰，他们获得了溶剂分子与糖基部分发生共价结合、形成新中间体的直接证据。这种方法的高灵敏度使其能够检测到群体数量非常低的瞬态物种。

乙腈和四氢呋喃形成共价加合物

实验结果表明，当使用乙腈作为溶剂时，观测到了糖基部分与乙腈中氰基氮原子共价结合形成的“糖基-氮??离子”。同样，当使用四氢呋喃作为溶剂时，观测到了糖基部分与四氢呋喃中氧原子共价结合形成的“糖基-??离子”。这些加合物离子的形成，为这两种溶剂能够参与并改变糖基化反应路径提供了确凿的结构证据。

其他醚类溶剂未能形成稳定加合物

作为对照，研究也考察了二乙醚和1,4-二氧六环等其他醚类溶剂。关键的交换NMR实验显示，在这些溶剂中未能检测到类似的糖基-??离子加合物。这一对比结果清晰地表明，并非所有醚类溶剂都具备形成共价中间体的能力，解释了为什么四氢呋喃具有独特的立体导向效应，而其他结构相似的醚类则没有。

该研究得出结论，特定溶剂如乙腈和四氢呋喃在糖基化反应中扮演的并非仅仅是惰性环境提供者的角色，而是积极的化学参与者。它们能够与活化的糖基给体发生共价结合，分别形成糖基-氮??离子和糖基-??离子中间体。这些共价加合物的存在和性质，直接影响了后续糖苷键形成的微观路径和立体化学结果，从而实现了对产物立体构型的导向。相比之下，二乙醚等溶剂由于无法形成类似的稳定共价中间体，因而缺乏立体导向能力。这项工作不仅为长期争议的溶剂辅助糖基化机理提供了直接、关键的实验证据，将机理认识从假说推进到实证阶段，更展示了一种强大的研究方法——交换NMR技术在研究复杂反应机理、捕捉瞬态中间体方面的巨大潜力。研究结果从根本上深化了对糖基化这一核心有机反应的理解，为理性设计反应条件、开发新的立体选择性糖基化策略奠定了坚实的科学基础，最终将推动糖化学在药物合成、材料科学等领域的更广泛应用。