TRIM7通过负调控CMPK2来抑制肾脏缺血-再灌注损伤中的炎症和细胞凋亡

《International Immunopharmacology》：TRIM7 negatively regulates CMPK2 suppressing inflammation and apoptosis in renal ischemia-reperfusion injury

TRIM7通过调控CMPK2抑制肾缺血再灌注损伤中的炎症和凋亡反应。研究显示TRIM7过表达可减轻炎症和凋亡，而基因敲除则加剧损伤，机制涉及TRIM7与CMPK2的相互作用及下游炎症小体激活。

　　

张龙|金泽娅|胡莎|张莉|朱杰夫|邹吉林|周江桥|邱涛

中国湖北省武汉市武汉大学人民医院器官移植科

摘要

肾缺血-再灌注损伤（IRI）是急性肾损伤的重要原因，具有高死亡率、不良预后和有限的治疗选择。TRIM7是一种E3泛素连接酶，在调节多种细胞过程中发挥作用，包括抗病毒免疫反应和不同疾病中的自噬。然而，TRIM7在肾IRI中的具体作用尚未得到充分了解。在本研究中，TRIM7的过表达显著减轻了缺血损伤引起的炎症和细胞凋亡，而TRIM7的敲除在体内和体外均产生了相反的效果。从机制上讲，我们发现TRIM7与CMPK2相互作用并负调控其表达。抑制CMPK2的活性可以逆转缺乏TRIM7的肾上皮细胞中增加的炎症和细胞凋亡。总体而言，我们的研究结果表明，TRIM7通过调节CMPK2的表达在肾IRI期间发挥抑制炎症和细胞凋亡的作用。这项研究揭示了TRIM7在肾IRI中的新功能，并为临床治疗提供了潜在的新靶点。

引言

肾缺血-再灌注损伤（IRI）是临床环境中常见的病理过程，如肾移植、心血管手术和脓毒性休克[1]。它显著导致急性肾损伤（AKI），并伴有发病率和死亡率的增加，对当前的治疗策略构成了重大挑战[2]。尽管对肾IRI的病理生理学有了显著进展，但有效的临床干预措施仍然有限。其潜在机制涉及氧化应激、炎症和调控性细胞死亡途径之间的复杂相互作用[3]。在缺血期间，氧气供应不足会破坏线粒体的氧化磷酸化，导致无氧代谢。再灌注时，氧气的突然重新引入会导致活性氧（ROS）的过度产生，加剧氧化损伤，触发炎症级联反应，并促进肾小管上皮细胞损伤[4]。

含三联基序的蛋白质7（TRIM7）属于E3泛素连接酶TRIM家族[5]，其在免疫信号传导、细胞凋亡和炎症反应中的调节作用日益受到关注[6],[7]。TRIM7最初是在病毒感染和肿瘤发生的背景下被研究的[8],[9],[10],[11],[12]，后来也被发现与自噬和先天免疫有关。研究表明，TRIM7在LPS刺激后能调节巨噬细胞中促炎细胞因子（如IFN-β、TNF-α和IL-6）的产生[13]。还有报道指出TRIM7在某些情况下可以抑制肿瘤进展[14]。然而，其在肾IRI中的功能作用仍大部分未被探索。

鉴于肾IRI的临床重要性以及对TRIM7作为炎症和细胞命运调节因子的日益关注，我们试图研究TRIM7在肾IRI中的作用。本研究还探讨了TRIM7与线粒体应激和炎症关键介质之间的潜在调控关系，旨在为针对肾IRI的新治疗策略提供机制见解和理论基础。

部分摘录

小鼠模型

雄性C57BL/6 J小鼠（22–30克，8–10周）和Trim7基因敲除小鼠购自GemPharmatech公司（T005486，南京，中国）。所有实验小鼠均饲养在特定无病原体（SPF）级别的动物设施中，环境条件可控：室温22–24°C，湿度40–70%，12小时光照/黑暗周期，食物和水可自由获取。动物实验程序遵循《实验室动物护理和使用指南》进行

肾IRI期间TRIM7表达下调

为了研究TRIM7在肾IRI中的表达，我们建立了肾缺血-再灌注的小鼠模型。HE染色显示肾小管肿胀、融合和核脱离，以及间质炎症细胞浸润（图1A）。同时，我们观察到肾再灌注后24小时小鼠肾脏中炎症细胞因子相关标记物（Il-6、Il-1β、Ccl-2、Cxcl-2）的mRNA水平显著升高（图1B）。这些结果表明实验成功

讨论

在本研究中，我们确定了E3泛素连接酶TRIM7是肾IRI的新调节因子，并证明TRIM7在体内和体外都能通过限制炎症和细胞凋亡发挥保护作用。此外，我们还发现TRIM7可能通过负调控CMPK2的表达并抑制下游炎症小体的激活来发挥作用。我们的研究为E3泛素连接酶在肾损伤中的作用提供了新的见解，特别强调了TRIM7作为调节因子的作用

CRediT作者贡献声明

张龙：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿。 金泽娅：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，监督，方法学，数据管理，概念构思。 胡莎：验证，监督，方法学，数据分析，概念构思。 张莉：项目管理，方法学，数据分析，概念构思。 朱杰夫：监督，概念构思。 邹吉林：数据可视化，验证，监督。 周江桥：

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文工作的财务利益或个人关系。

致谢

我们感谢所有协助完成这项研究的合作者。