《International Immunopharmacology》：Multicentre development and validation of a risk model integrating immunotherapy and coagulation biomarkers for thrombosis in autoimmune neurological disorders
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自身免疫性神经系统疾病（ANDs）患者免疫治疗相关血栓风险预测模型研究，采用XGBoost算法整合动态凝血标志物（D-二聚体）、治疗药物剂量（IVIG/糖皮质激素）及临床特征，外部验证集AUROC达0.949，显著优于Padua评分，成功实现低/中/高三级风险分层，为精准抗凝提供工具。
王素红|胡伟|叶子祺|徐继庄|胡杰|娄国东|余凌燕|胡亚妮|毛凤倩|陈淑楠|陈杰|戴海斌
浙江省温州市温州医科大学药学院，325035，中国
摘要
目的
自身免疫性神经系统疾病（ANDs）患者需要常规的免疫调节治疗，这本身会增加血栓形成的风险。尽管这种关联已被认识到，但可靠的血栓形成预测工具仍然有限，这突显了进行准确的风险分层以制定有针对性的预防策略的必要性。
患者和方法
这项多中心回顾性研究使用786名接受免疫调节治疗的ANDs患者的数据，开发了一个基于机器学习的血栓形成风险预测模型。该模型在三个中心的数据上进行了训练，并在第四个独立中心进行了外部验证，评估了六种算法，基于接收者操作特征曲线下面积（AUROC）、精确度-召回率曲线下面积（AUPRC）和Brier分数。应用了特征选择和Shapley加性解释（SHAP）分析来确保模型的可解释性。
结果
在所有测试的算法中，XGBoost（XGB）表现最佳。在外部验证集上，XGB模型的AUROC为0.949，AUPRC为0.544，Brier分数为0.045，显著优于传统的Padua评分。SHAP分析确定了三个主要的血栓形成风险因素：D-二聚体水平升高、长时间不动以及高龄。静脉注射免疫球蛋白和糖皮质激素的总剂量也被确认为重要因素。该模型进一步将患者分为低风险、中等风险和高风险组，为个体化血栓预防提供了实用工具。
结论
本研究提出了一个性能高且可解释的模型，用于早期预测ANDs患者的血栓形成风险，有助于及时制定临床决策和有针对性的预防策略，从而减少血栓栓塞并发症。
引言
自身免疫性神经系统疾病（ANDs），包括多发性硬化症的亚型、吉兰-巴雷综合征（GBS）和自身免疫性脑炎，约占所有自身免疫性疾病的一半[1]。它们的进行性病程通常会导致不可逆的神经功能缺损，导致中度至重度的运动和/或认知障碍，这不仅显著降低了长期生活质量，还增加了血栓栓塞事件（TEE）的风险[2]、[3]。此外，常用的免疫调节疗法，如静脉注射免疫球蛋白（IVIG）和糖皮质激素，可能会通过破坏免疫-凝血平衡进一步增加血栓形成的风险，尤其是静脉血栓栓塞（VTE）[4]、[5]、[6]、[7]。然而，目前关于ANDs相关TEE的流行病学数据仍然有限。大多数评估免疫治疗期间血栓发生率的研究主要集中在西方人群中，报告的发病率差异很大（从1%到16.9%不等）[8]。值得注意的是，亚洲人群的数据代表性不足。
尽管ANDs患者的VTE负担较高，但现有的临床风险评估工具对于这一人群来说仍然不够理想。Padua评分是最广泛用于VTE风险分层的模型之一[9]、[10]。它在识别内科住院患者中的高风险患者方面表现出良好的效果[11]，为指导预防性抗凝治疗提供了基础。然而，当应用于ANDs患者时，它存在显著的限制。首先，Padua评分并非专门为这一人群开发，其血栓形成风险特征由于潜在的神经功能缺损和相关的不活动而有所不同。其次，它没有考虑药物引起的血栓形成风险，特别是IVIG和糖皮质激素，这些是ANDs患者中常用的疗法[12]、[13]。第三，评分系统缺乏对动态凝血生物标志物（如D-二聚体和纤维蛋白原）的整合，限制了其反映实时高凝状态的能力。这些缺点凸显了需要一个改进的风险评估模型，该模型应结合治疗相关因素和动态实验室参数，以更准确地分层血栓形成风险。
人工智能（AI）作为一种有前景的方法，通过利用多维临床数据克服了传统血栓风险评估的局限性。最近的研究强调了特定人群工具的重要性，特别是在肿瘤学和重症监护队列中，这些人群的血栓形成风险特征与一般人群有显著差异[14]、[15]、[16]。同时，AI与多组学技术的整合已成为当前的研究热点。通过系统分析分子水平的生物标志物（如脂质和蛋白质），这种综合方法有助于深入阐明复杂疾病的病理生理机制，从而有助于发现疾病特异性生物标志物和开发更有效的诊断工具[17]。这一趋势正引导疾病研究朝着更加个性化和精确的方向发展。在这种背景下，将这一理念扩展到临床风险预测，充分利用现有的可访问临床数据并通过先进的AI算法进行深入分析，已成为实践精准医学最可行和具有临床转化性的途径。然而，目前尚不存在针对ANDs患者的经过验证的模型。为了解决这一空白，我们进行了一项多中心回顾性研究，旨在开发一个适用于ANDs患者的稳健、可解释的风险分层模型。通过整合动态凝血生物标志物、免疫调节疗法（IVIG、糖皮质激素）和相关临床参数，我们的模型实现了高预测准确性，同时保持了临床可解释性。早期识别高风险个体可能实现个体化血栓预防，最终提高ANDs管理的安全性和临床效果。
材料与方法
我们进行了一项多中心、回顾性的真实世界研究，使用了来自中国四家三级医院的电子病历（EMRs）：浙江大学医学院附属第二医院、附属第一医院、邵仁硕医院和衢州市人民医院。研究时间从2018年1月持续到2024年10月。所有病例均根据国际疾病分类第11版（ICD-11）进行识别
结果
从通过医院EMRs初步确定的1779名潜在候选者中，786名患者符合纳入标准（图1，图S3）。该队列表现出以下特征：（1）TEE发生率：总体为6.49%（51/786）；训练集为6.5%（41例，n = 628）；验证集为6.3%（10例，n = 158）。（2）人口统计和临床特征：中位年龄为56岁（两组一致）；共病情况无显著差异
讨论
Chen等人的先前荟萃分析清楚地表明，传统的Caprini评分和Padua评分在跨疾病特异性方面存在不足，难以准确评估具有不同疾病状况的患者的VTE风险[9]。此外，现有的机器学习血栓预测模型在不同人群中的泛化能力有限，这是由于特征选择标准不一致[9]、[28]。作为回应，本研究创新性地整合了
结论
在这项多中心研究中，我们开发并验证了一个针对ANDs患者的血栓形成风险预测模型，其性能优于Padua评分。通过整合免疫疗法的使用、D-二聚体动态和临床特征，该模型能够将患者早期分为低风险、中等风险和高风险类别。这提供了一个可操作的临床工具，以指导预防性抗凝治疗和个体化免疫疗法，最终减少血栓并发症。
伦理批准和知情同意
本研究已获得机构伦理委员会的批准（批准编号：2024–0571）。数据已完全去标识化，因此免除了知情同意的要求。
CRediT作者贡献声明
王素红：撰写——原始草稿，数据整理。胡伟：方法学，概念化。叶子祺：可视化，正式分析。徐继庄：方法学。胡杰：方法学。娄国东：可视化，正式分析。余凌燕：方法学。胡亚妮：方法学。毛凤倩：可视化，正式分析。陈淑楠：可视化，正式分析。陈杰：方法学，概念化。戴海斌：监督，资金获取。
作者声明
我们声明本手稿是原创的，之前未发表过，也没有在其他地方被考虑发表。
我们确认所有列出的作者都已阅读并批准了本手稿，且没有其他符合作者资格但未列入名单的人。
我们进一步确认手稿中列出的作者顺序已得到所有人的批准。
我们理解通讯作者是与编辑联系的唯一联系人
作者贡献
J.C.和W.H.：概念化；方法学。S.W.：调查；撰写——原始草稿。W.H.、J.C.、L.Y.、H.Y.和J.X.：方法学。S.W.、Z.Y.、G.L.、J.H.、S.C.和F.M.：正式分析；可视化。H.D.：资金获取；监督。所有作者：撰写——审阅与编辑。资助
本研究得到了浙江省药学会医院药学专项科学研究基金（编号2023ZYY08）的支持。这项工作还得到了国家自然科学基金（82504916）、数字与智能健康能力建设项目（HJ2024011003）、浙江省医学会临床合理用药委员会临床研究基金（YS-2024-1-001）以及药物安全研究的支持
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文工作的竞争性财务利益或个人关系。
