《International Immunopharmacology》：Dual roles of complement in cerebral amyloid angiopathy: A two-compartment framework across the blood–brain barrier
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本文系统综述补体在血管壁/周血脑屏障空间与脑 parenchyma 中的差异激活机制，探讨其在血管损伤、血脑屏障破坏及神经炎症中的病理作用，并提出分阶段、分区域的靶向治疗策略。
尹武蒙|何刘畅|朱航航|曹远|李安明|王云超|徐玉明
郑州大学第一附属医院神经内科，中国河南省郑州市450000
摘要
补体系统越来越被认为是导致脑淀粉样血管病（CAA）的一个重要因素，但其作用往往在没有明确区分不同组织区室的情况下进行讨论，并且经常是基于阿尔茨海默病（AD）的研究结果推断出来的。本综述综合了来自人类病理学、多组学和实验模型的证据，阐明了补体活性在血管壁/血管周围空间（PVS）和脑实质之间的差异，以及当血脑屏障（BBB）受损时这两种组织区室如何相互作用。在血管壁/PVS中，Aβ40的沉积与内皮细胞应激和循环蛋白的接触同时发生，补体激活可以持续进行并可能发展为终末途径的激活。现有数据表明，膜攻击复合物（MAC）的形成与血管壁损伤、BBB破坏、微出血和动脉壁内引流障碍（IPAD）有关，这些因素会进一步促进血管内Aβ的积累。经典补体途径的信号在CAA血管中始终可以被检测到，而凝集素途径的共激活和替代途径的放大可能有助于血管界面处的持续激活。在脑实质中，补体的作用受到更多限制，其病理效应通常通过C1q/C3调理作用和C3a/C5a受体信号传导来介导，这些机制会维持胶质细胞的炎症反应和突触的脆弱性，从而间接破坏BBB并促进炎症的扩散。与CAA相关的炎症以及抗Aβ治疗引起的ARIA（血管性脑炎）凸显了血管炎症加剧的时期。最后，我们提出了一个基于组织区室和疾病阶段的特异性治疗框架，该框架优先考虑减轻终末途径的负担和MAC驱动的血管损伤，同时限制脑实质中的炎症放大，并保护早期的调理吞噬作用，这一框架得到了空间生物标志物和CAA特异性模型的支持。
引言
随着人口老龄化进程的加快，认知功能障碍越来越被认为是神经退行性病变和脑血管病变相互作用的结果[1]。脑淀粉样血管病（CAA）和阿尔茨海默病（AD）就是这一现象的典型例子。流行病学数据显示，80-90岁的非痴呆人群中，28%-38%患有CAA，而至少50%的AD患者同时存在CAA[2]。此外，血管功能障碍被报告为这两种疾病的共同早期特征[3],[4]，这表明血管损伤可能是它们发病机制中的一个关键环节。
作为与Aβ沉积相关的疾病，CAA和AD有诸多共同点：两者都是由Aβ（一种APP衍生的代谢物）的积累引发的下游反应所驱动，并且都涉及神经血管单元的损伤[5],[6]。然而，它们在主要的Aβ类型和沉积部位上存在根本差异。在AD中，不易溶解且更易聚集的Aβ42在脑实质中沉积形成斑块；而在CAA中，更易溶解且更具扩散性的Aβ40则沉积在脑皮质或软脑膜的小中型动脉壁上[7],[8]。这种区室化的沉积有助于解释它们不同的病理特征：AD主要表现为Aβ沉积和/或清除相关的神经炎症、突触丢失以及相关的认知衰退[9]，而CAA则更多地表现为血管周围Aβ沉积引起的血管功能障碍，进而导致缺血、出血和与连接性丧失相关的认知障碍[10]。血管损伤也是CAA最具特征性的神经影像学表现的基础，包括症状性脑叶出血、微出血和皮质表层铁沉积[11]。重要的是，这种“差异”并非绝对：AD也可能伴有神经血管单元的功能障碍，而CAA也可能表现出明显的免疫炎症反应。一方面，CAA相关炎症（CAA-ri）的存在支持了血管炎症可能加剧CAA症状的观点；另一方面，在AD的抗Aβ治疗过程中观察到的淀粉样相关影像学异常（ARIA）表明，完整的血管功能对于维持脑实质中的Aβ稳态是必要的，同时患有CAA的AD患者往往认知障碍更为严重[12],[13]。总体而言，这些观察结果表明，在特定时期（例如血管周围免疫激活或Aβ快速动员期间），血管壁/血管周围空间（PVS）和脑实质之间可能发生病理上的耦合。因此，我们认为血管功能障碍（如血脑屏障破坏和血管周围清除障碍）可能是介导CAA和AD之间双向相互作用的关键因素。
炎症是AD的核心病理特征，补体级联反应既能放大炎症反应，也能在中枢神经系统（CNS）内维持相对自主的稳态调节[14]。越来越多的证据表明补体参与了AD中的胶质细胞反应、突触损伤和Aβ相关的病理过程[15]；然而，补体在CAA中的作用——尤其是在血管壁/PVS区室中的作用——仍缺乏系统的整合和严谨的区室特异性证据。我们假设CAA中的血管Aβ沉积可以触发血管壁内的补体激活，进而加重血管损伤，破坏BBB功能，并促进血管壁/PVS中周围补体和中枢补体反应的汇聚。这反过来可能加剧血管和脑实质之间的炎症相互作用，并放大下游的病理过程。因此，阐明CAA中的补体生物学机制不仅有助于我们更好地理解CAA和AD之间的相互作用，还能为降低ARIA的风险提供机制上的启示。
在这篇综述中，我们将采取基于组织区室和疾病阶段的方法，系统地总结补体在CAA中的作用。首先，我们将概述中枢神经系统中的补体系统及其与CAA中Aβ代谢的关联。然后，我们将讨论补体在两个关键组织区室（血管壁/PVS和脑实质）中的失调对时间进程的影响。最后，根据疾病阶段和区室特异性，我们将提出分层化的补体靶向治疗策略，以支持CAA的临床干预。
补体级联反应的架构
补体系统最早由朱尔·博德（Jules Bordet）在19世纪末描述，最初被认为是一种“补充”抗体介导效应的血浆因子[16]。随着研究的深入，补体现在被广泛认为是先天免疫和适应性免疫之间的关键桥梁：它作为一种快速的先天效应分子清除病原体和危险信号，同时也通过免疫受体网络调节抗原呈递以及免疫反应的强度和方向。
Aβ代谢与补体的关系
CAA的病理特征是淀粉样蛋白（主要是Aβ40）在脑皮质和软脑膜的小中型动脉中的沉积，导致血管结构和功能的损伤，进而引发缺血性和出血性脑损伤[12],[45]。血管基质中Aβ清除能力的下降，加上伴随的血管周围炎症，可能会进一步加剧血管壁的损伤——这一效应在CAA-ri中尤为明显[46]。
补体激活的区室选择性
在血脑屏障（BBB）两侧，补体级联反应的启动与放大/终末效应在两个组织区室中的重要性不同。现有的人类病理学和多组学研究得出了一个大致一致的结论：在受CAA影响的血管壁中，补体激活会持续进行，在相当一部分病例中，会发展为终末途径的激活并形成MAC[68],[73],[74]。这意味着补体不仅仅是血管损伤的被动反应。
CAA中的血管补体损伤机制
在CAA的血管壁区室中，可溶性的Aβ和抗体结合的免疫复合物可以激活补体级联反应，并推动其向终末途径发展[68],[73]，导致MAC的形成、血管结构损伤以及下游的血管表型，如微出血、脑室内出血（ICH）、BBB破坏和动脉壁内引流障碍（IPAD）[68],[96]。MAC抑制分子CD59的缺乏可能会加剧这种效应[97],[98]。尽管典型的CAA具有炎症特征，
CAA中补体调节的治疗机会
如上所述，补体在CAA的发病机制和血管-脑实质相互作用中起着核心作用。其网络架构具有级联放大和多节点效应输出的特点，也为分层干预提供了多种机会。然而，对于大多数神经系统疾病而言，药物递送首先受到BBB的限制，这限制了绝大多数分子的进入，使得足够的药物在脑组织中的暴露成为挑战。
未来研究方向
尽管CAA中的整体炎症反应通常比AD中的弱，但对CAA、CAA-ri和ARIA的研究日益加强了补体参与脑血管病变和神经血管炎症的证据。未来的研究应该以组织区室和疾病阶段为核心。具体来说，在血管壁/PVS和脑实质区室中，应系统地比较补体成分的细胞来源等。
结论
补体系统越来越被认为是CAA发病机制中的关键参与者，其作用高度依赖于组织区室。在血管壁/血管周围空间（PVS）这一“脑-血界面”，Aβ沉积、内皮细胞应激以及与血浆蛋白的接触使得补体更容易持续激活，在某些情况下会发展为终末途径的完全激活。这与血管壁结构损伤和BBB功能障碍有关。
作者贡献声明
尹武蒙：撰写初稿和可视化制作。
何刘畅：撰写和编辑。
朱航航：撰写和编辑。
曹远：撰写和编辑。
李安明：资料收集。
王云超：指导工作和资金申请。
资助
本研究得到了中国国家自然科学基金对王云超博士的资助[项目编号：82501589]，河南省医学科学技术研究计划联合建设项目对王云超博士的资助[项目编号：LHGJ20250301]，以及中国国家自然科学基金对徐玉明博士的资助[项目编号：82571514]。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的研究结果。
致谢
作者感谢郑州大学第一附属医院神经内科的所有成员。图2和图3使用BioRender软件制作。
