《International Journal of Antimicrobial Agents》：Omeprazole Is Associated with Voriconazole-Associated Hepatotoxicity: PPI-Stratified Analysis and a Clinically Actionable Nomogram from an 848-Patient Cohort
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本研究深入探讨了不同质子泵抑制剂（PPI）与伏立康唑（VRC）肝毒性的关联，聚焦于奥美拉唑这一特异性高风险药物。通过分析848例非ICU住院成人患者数据，研究揭示了奥美拉唑是唯一与肝毒性（特别是≥2级和≥3级事件）显著相关的PPI，并提出了针对奥美拉唑用药人群的伏立康唑谷浓度（Cmin）阈值（≥2级为4.1 mg/L，≥3级为5.5 mg/L）。研究构建并内部验证了整合Cmin、降钙素原（PCT）、负荷剂量、PPI类型（和年龄）的列线图预测模型，其预测效能优于仅基于Cmin的模型。这项研究为临床实践中，在必须联用PPI时优化药物选择（优先选择对CYP2C19影响小的PPI，如雷贝拉唑）和实施早期、个体化的治疗药物监测（TDM）提供了重要的循证依据。
伏立康唑（VRC）是一种广谱三唑类抗真菌药物，被誉为抗击侵袭性真菌感染（IFIs），特别是侵袭性曲霉病的“一线主力军”，在全球范围内挽救了无数生命。然而，这位“主力军”却有一个令人头疼的“坏脾气”——治疗窗狭窄，个体间药代动力学差异大。简单来说，同样的剂量，在不同患者体内的药物浓度（主要是谷浓度，Cmin）可能天差地别，而药物浓度过高与肝毒性风险显著相关。为了平衡疗效与安全，临床上不得不依赖治疗药物监测（TDM）来调整剂量，这是一个已经明确的临床挑战。
那么，是什么让伏立康唑的“脾气”如此难以捉摸？基因（如CYP2C19的代谢类型）和炎症状态是已知的“幕后推手”。近年来，另一个潜在“共犯”——质子泵抑制剂（PPI）——也浮出水面。PPI是临床上极其常用的抑酸药，用于保护胃黏膜。但问题在于，某些PPI（如奥美拉唑、埃索美拉唑）恰好也是细胞色素P450 (CYP) 2C19酶的中至强效抑制剂，而CYP2C19正是伏立康唑的主要代谢通路。理论上，联用这些PPI可能会抑制伏立康唑的代谢，导致其血药浓度升高，从而增加肝毒性风险。然而，过去的研究大多笼统地比较“使用PPI vs. 不使用PPI”，缺乏对不同PPI种类（如奥美拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑、雷贝拉唑）进行精细化、分层的风险评估。在临床实践中，当患者既需要伏立康唑抗真菌，又需要PPI护胃时，医生往往缺乏明确的指导：是否所有PPI的风险都一样？哪种PPI相对更安全？有没有针对高风险PPI人群更精细的监测阈值？
这项发表在《International Journal of Antimicrobial Agents》上的研究，正是为了解答这些迫切的临床问题。由丁宇航、孟艳红、朱怀军、张金萍、吴秋慧组成的团队，进行了一项大规模的单中心回顾性队列研究。他们想知道：在联用伏立康唑和不同PPI的患者中，肝毒性的风险是否存在差异？特别是，奥美拉唑是否如理论推测那样，表现出独特的风险特征？更重要的是，能否基于临床和药代动力学数据，构建一个实用的预测工具，帮助医生在床边快速评估肝毒性风险，从而做出更优的临床决策？
为了开展这项研究，研究人员采用了几个关键技术方法：
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回顾性队列研究设计：研究纳入了2023年2月至2025年2月期间在南京鼓楼医院住院、接受伏立康唑治疗且符合纳入标准的848名非重症监护室（ICU）成年患者，构建了一个具有代表性的临床观察队列。
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暴露与结局的标准化定义：核心暴露指标是稳态伏立康唑谷浓度（Cmin）。主要和次要研究终点分别是≥3级和≥2级肝毒性，其分级严格依据《不良事件通用术语标准5.0版》（CTCAE v5.0），确保了结局判定的客观性和一致性。
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多变量统计建模：研究首先通过单变量逻辑回归筛选潜在风险因素，然后将有统计学意义或临床相关的变量（如Cmin、PPI种类、降钙素原(PCT)、负荷剂量、年龄等）纳入多变量逻辑回归模型，以调整混杂因素，识别独立风险因素。模型性能通过受试者工作特征曲线下面积（AUC）、校准曲线和决策曲线分析（DCA）进行全面评估。
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列线图构建：基于多变量分析中保留的显著预测因子，研究人员构建了可视化、易于临床使用的列线图预测模型，用于估算个体患者发生肝毒性的概率。
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PPI分层分析：研究的一个关键创新点在于，并未将PPI视为一个整体，而是按具体种类（奥美拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑、雷贝拉唑）进行分层分析，分别探讨它们与肝毒性的关联，并针对奥美拉唑亚组确定了特异性的Cmin风险阈值。
研究结果
3.1. 伏立康唑诱发肝毒性的谷浓度分布
在848名患者中，共有145人（17.1%）发生了≥2级肝毒性，其中59人（6.9%）发生了更严重的≥3级肝毒性。与未发生肝毒性的患者相比，发生肝毒性（无论是≥2级还是≥3级）的患者，其伏立康唑Cmin中位数显著更高。此外，Cmin>5.0 mg/L（超治疗浓度）的患者在肝毒性组中的比例也更高。这再次证实了伏立康唑暴露水平（Cmin）与肝毒性风险之间的明确关联。min in patients with and without grade ≥2 and ≥3 hepatotoxicity.">
3.2. 伏立康唑肝毒性的风险因素
多变量逻辑回归分析揭示了以下独立风险因素：
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对于≥2级肝毒性：伏立康唑Cmin（比值比[OR] 1.106）、降钙素原（PCT）水平（OR 1.026）、使用负荷剂量（OR 2.068）以及联用奥美拉唑（OR 1.998）均与风险增加显著相关。值得注意的是，在调整其他因素后，奥美拉唑是唯一与肝毒性风险显著相关的PPI，而兰索拉唑、埃索美拉唑和雷贝拉唑的关联均无统计学意义。
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对于≥3级肝毒性：除上述因素（Cmin、PCT、负荷剂量、奥美拉唑）外，年龄也成为一个显著因素，但其OR值为0.974，意味着在调整了Cmin等因素后，年龄增长反而与较低的≥3级肝毒性风险相关。研究对此的解释是，这可能反映了老年患者更保守的用药管理和更密集的TDM监测所带来的“管理偏倚”，而非年龄本身的生理保护作用。
整合了这些风险因素的预测模型（列线图）在区分肝毒性风险方面表现优于仅使用Cmin的模型（≥2级 AUC: 0.670 vs 0.602；≥3级 AUC: 0.733 vs 0.608）。
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3.3. 不同PPI对伏立康唑谷浓度的影响
药物浓度分析显示，与未使用PPI组或使用兰索拉唑组相比，联用奥美拉唑的患者，其伏立康唑Cmin中位数显著更高，且Cmin>5.0 mg/L（超治疗范围）的患者比例也更高。这从药代动力学角度解释了奥美拉唑为何风险更高——它通过抑制CYP2C19，显著提高了伏立康唑的暴露水平。min across different PPI groups. B Effect of concomitant medication of PPIs on the percentage of patients obtaining therapeutic, subtherapeutic or supratherapeutic voriconazole Cmin.">
基于此，研究进一步在奥美拉唑使用者亚组中确定了预测肝毒性的Cmin最佳截断值：预测≥2级肝毒性的阈值为4.1 mg/L（灵敏度0.905，特异度0.492），预测≥3级肝毒性的阈值为5.5 mg/L（灵敏度0.750，特异度0.653）。这为临床监测提供了具体的、针对高风险PPI的干预“警戒线”。
3.4. 肝毒性预测列线图的开发与性能评估
研究构建了两个列线图模型：一个用于预测≥2级肝毒性（包含PCT、Cmin、负荷剂量、PPI类型四个因子），另一个用于预测≥3级肝毒性（额外加入年龄因子）。这些列线图将每个预测因子的数值转换为积分，加总后即可在风险刻度上直接读出个体患者的肝毒性发生概率。模型显示出良好的区分度（AUC分别为0.670和0.733）、校准度（预测风险与实际风险高度一致）和临床实用性（在0.10-0.60的风险阈值范围内，使用模型指导决策能带来正的净获益）。
结论与重要意义
该研究得出了几项明确且具有重要临床意义的结论。首先，在联用伏立康唑和PPI的患者中，奥美拉唑是与肝毒性风险增加唯一具有统计学显著关联的PPI。这种关联主要被解释为奥美拉唑通过抑制CYP2C19，增加了伏立康唑的暴露（Cmin），从而放大了其固有的暴露-毒性关系。其次，研究为奥美拉唑使用者提供了具体的、基于证据的伏立康唑Cmin风险阈值：4.1 mg/L（对应≥2级肝毒性）和5.5 mg/L（对应≥3级肝毒性），这比通用的5-6 mg/L上限更为严格，为高风险人群的精细化管理提供了依据。第三，研究成功开发并内部验证了多变量列线图预测模型，该模型整合了Cmin、炎症标志物（PCT）、给药方案（负荷剂量）和PPI类型等易获取的临床信息，其预测效能显著优于单一Cmin阈值判断，为床边快速风险评估提供了实用工具。
研究的讨论部分进一步强调了这些发现对临床实践的意义。它指出，当必须联用PPI时，临床医生应优先选择对CYP2C19影响最小的药物，如雷贝拉唑或泮托拉唑。如果无法避免使用奥美拉唑，则应启动更早、更密集的TDM监测。一旦Cmin达到或超过4.1 mg/L，就应考虑重新检测血药浓度、评估更换PPI的可能性或调整伏立康唑剂量；当Cmin≥ 5.5 mg/L时，则需要采取更积极的干预措施。此外，研究还提示炎症负荷（以PCT为代表）是另一个独立的风险因素，因此在感染严重期及之后，密切监测伏立康唑血药浓度和炎症指标至关重要。
当然，研究也存在一些局限性，例如其为单中心、回顾性设计，未常规检测CYP2C19基因型，PPI的详细用药信息（如剂量、疗程）不完整等。因此，研究提出的列线图和奥美拉唑特异性阈值在应用于其他人群（尤其是血液肿瘤患者）前，需要在多中心、前瞻性研究中进一步进行外部验证和校准。
总而言之，这项研究超越了以往将PPI视为一类的粗放分析，首次在大型真实世界队列中明确了奥美拉唑在伏立康唑相关肝毒性中的特殊风险地位，并提供了量化的风险预测工具和干预阈值。它不仅深化了我们对伏立康唑-药物相互作用的理解，更将复杂的药代动力学和临床风险因素转化为可操作的临床决策支持，为推动伏立康唑的精准、安全用药迈出了重要一步。
