《International Journal of Biological Macromolecules》：Construction of biomimetic nanomedicine delivery system based on biomedical materials for treating brain diseases: A review
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脑疾病因血脑屏障（BBB）限制药物递送，传统疗法效率低。生物仿生纳米系统（如细胞膜、活细胞、外泌体等）利用天然材料特性，增强BBB穿透、靶向性和生物相容性，减少免疫反应与副作用，并可与基因/免疫疗法协同。当前研究集中于材料设计与转化挑战，未来需突破临床转化瓶颈。
陈志豪|吴梦茹|王秀|梁万军
山东第一医科大学药学院与药物研究所、山东省医学科学院、国家先进药物输送与释放系统重点实验室、国家卫生健康委员会生物技术药物重点实验室（山东省医学科学院）、山东省罕见病与疑难病重点实验室，中国山东省济南市250117
摘要
脑部疾病通常以高死亡率和高治疗难度为特征，对人类医疗保健构成了重大挑战。然而，由于存在血脑屏障（BBB），将脑血管与脑组织分隔开来，传统输送系统的输送效果受到限制。这使得难以将药物有效输送到受影响区域，从而严重限制了这些脑部疾病的治疗效果。近年来，基于生物材料的仿生药物输送系统彻底改变了这一状况。这些系统利用天然活性物质或内源性物质，与治疗性药物分子或成像剂结合后，利用其固有的生物特性实现有效的脑部定位和药物积累。与传统药物输送系统相比，它们在生物相容性、体内循环时间、BBB渗透性、高生物利用度以及固有的靶向能力方面具有优势。此外，它们还能实现“隐形”药物输送。在这篇综述中，我们讨论了基于不同生物材料的药物输送系统在穿越BBB实现脑部药物输送方面的当前研究进展和应用场景，总结了相关研究的机制和设计概念，并探讨了将这些药物输送系统与其他技术（如基因治疗和免疫治疗）结合的可能性。同时，还指出了未来的前景和新兴挑战。鉴于这一新兴领域缺乏全面的综述，本文有望为脑部疾病的治疗开辟新的机会。
引言
随着人口老龄化趋势的加剧，阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）、脑卒中（CVA）、脑炎和脑肿瘤等脑部疾病的发病率逐年上升，成为当今人类健康面临的最严重威胁之一。目前，治疗脑部疾病最有效的方法仍然是化学药物治疗。然而，由于血脑屏障（BBB）的存在，通过非侵入性方法从外周血液将药物有效输送到大脑变得极其困难。作为半透膜生物屏障，BBB几乎阻止了所有大分子药物和98%的小分子药物进入脑实质，从而大大降低了治疗脑部疾病的药物渗透率。
随着纳米技术的发展，纳米医学输送系统的设计成为将药物输送到病变区域的有效策略。越来越多的输送载体（如聚合物载体、纳米凝胶、脂质体、生物载体和无机纳米材料）被应用于纳米医学输送。这些载体不仅能够保护药物并增加其装载量，还能减少药物降解和清除。然而，研究人员发现，无论这些纳米颗粒是通过被动扩散还是主动运输穿过BBB，总体效果都较为有限。采用被动扩散的纳米颗粒通常通过增强渗透性和滞留效应（EPR）在病变部位积累和释放药物[3]。但被动输送方法容易产生脱靶效应，导致药物在体内其他器官和组织中积累，从而引发毒性副作用。此外，血液中的这些纳米颗粒容易被吞噬细胞清除，导致只有少量药物到达目标部位[4]。此外，主动输送方法通过特定配体功能化或自靶向载体将药物定位并结合到病变细胞或其周围微环境中（图1）。然而，功能化纳米医学输送系统的安全性、稳定性和生物相容性仍是限制其有效药物输送的因素，甚至可能引发不必要的免疫反应[5]。因此，需要开发更先进的药物输送系统来实现脑部疾病的治疗。
近年来，仿生纳米医学输送系统因其优异的生物相容性和固有的多功能整合能力而受到越来越多的关注。这类系统可以模拟生物体的结构或功能，并具有用于治疗脑部疾病的药物输送策略。它们主要分为两类：一类是基于人工合成仿生材料的设计方案，例如具有优异机械强度的水凝胶；另一类是基于天然生物材料的设计方案，例如装载纳米药物的免疫细胞通过化学或生物结合进行输送。基于生物材料的仿生纳米医学输送系统是从天然生物体的结构和功能中创建的。这些仿生载体可以保留或模拟细胞、病毒和内源性物质的天然特性[6]。与其他纳米医学输送系统相比，生物材料能够赋予纳米药物独特的生物活性，从而提高生物相容性并降低免疫原性。这些内源性载体不易被身体的内皮网状系统清除，使纳米颗粒能够在体内长时间循环并表现出良好的降解性。许多基于生物材料的仿生载体具有天然的靶向特性，无需修饰即可靶向目标，例如免疫细胞本身可以穿越BBB并趋向脑部炎症和肿瘤区域（方案1）。与其他材料为基础的药物输送系统相比，基于生物材料的仿生纳米医学输送系统不仅作为目标部位的药物装载平台，还保留了生物来源的固有活性成分和特性，从而降低体内毒性。它可以将治疗性药物输送穿过BBB（方案2），并采用协同方法治疗脑部疾病[7]。例如，研究人员可以利用基于细胞及其衍生物的特洛伊木马[8]、搭便车[9]和背包[10]策略来扩大药物装载量和表面修饰区域，为表面修饰、功能化修饰、生物活性调节、延长体内循环时间和提高生物相容性创造了广阔的设计空间。本文以不同的仿生载体为框架，系统地讨论了使用细胞膜、活细胞、细菌、外泌体、病毒、白蛋白和脂蛋白载体治疗脑部疾病的最新研究进展。从药物装载和输送系统的设计理念出发，批判性地分析了这些仿生载体在构建输送系统中的优缺点，并总结了这些脑靶向输送和疾病可视化策略的创新性和可复制性。通过整合材料科学和临床医学的见解，本文旨在指导基于生物材料的仿生纳米医学输送系统在脑部疾病治疗方面的研究和开发。
部分摘要
基于细胞膜的仿生纳米医学
细胞膜由磷脂双层、蛋白质和碳水化合物组成。磷脂双层支撑着细胞的整体结构框架，而蛋白质和碳水化合物则决定了细胞的表面功能。利用细胞膜输送纳米材料不仅保留了细胞的独特膜蛋白，还增加了药物装载量。可以从红细胞、血小板等细胞中提取和分离细胞膜。
基于活细胞的仿生纳米医学
细胞载体继承了细胞的特性和功能，使其携带的货物能够完全模拟细胞在体内的行为，克服了传统纳米载体在药物输送过程中遇到的生理或病理障碍，显著提高了靶向效率。免疫细胞、干细胞等细胞具有向受损区域自然归巢的能力，可以在体内发挥类似“特洛伊木马”或“免费搭便车”的作用，将药物输送到目标部位。
基于细菌的仿生纳米医学
细菌是自然界中最显著的微生物家族，近年来在纳米医学研究中受到越来越多的关注。自20世纪末以来，它们已被用于临床研究中的药物和基因输送载体。作为可行的纳米医学输送载体，细菌易于培养，在体外能够快速大量繁殖，并且便于进行基因编辑和多种修饰。它们的表面具有可选择的特性。此外，不同类型的细菌可以在体内定植。基于外泌体的仿生纳米医学
外泌体是细胞用于传递物质和信息的天然球形或近似球形的小囊泡[188]。它们可以携带细胞释放的物质。外泌体的产生过程相对复杂：细胞膜内陷形成早期内泌体，这些早期内泌体逐渐成熟为晚期内泌体，从细胞内摄取RNA、少量DNA、蛋白质和脂质。基于病毒的仿生纳米医学
病毒是由蛋白质外壳和内部遗传物质（DNA或RNA）组成的生物实体，结构简单且体积小。它们的直径通常在20纳米到300纳米之间。病毒可以附着在宿主细胞膜上并将遗传物质注入细胞进行复制[223]。作为药物输送的纳米载体，病毒被广泛用于基因治疗。基因治疗是一种利用基因工程替换、沉默、编辑基因或引入基因的治疗方法。基于白蛋白的仿生纳米医学
白蛋白是一种天然生物活性物质，具有可生物降解性、无毒性和非免疫原性。它在细胞内运输过程中可以避免被身体的自然防御机制清除，并具有良好的生物相容性[255]。作为主要的血浆蛋白之一，白蛋白的半衰期约为19天，循环时间较长[256]。它能够维持血浆胶体渗透压的稳定，并缓解重金属中毒。此外，白蛋白还可以运输其他物质。基于脂蛋白的仿生纳米医学
脂蛋白作为天然生物材料，由肝脏和肠道产生，常用于纳米医学输送系统。脂蛋白是由蛋白质和脂质（包括胆固醇、甘油三酯和磷脂）组成的复杂分子。载脂蛋白是脂蛋白的主要蛋白质成分，其抗炎和抗氧化特性可以缓解神经退行性疾病引起的炎症和退行性症状[266]。临床转化现状
目前，仿生纳米医学输送系统在治疗脑部疾病的基础研究中显示出巨大的治疗潜力。然而，其临床转化过程相对缓慢，面临多种结构挑战。仿生纳米医学输送系统的临床转化通常处于从临床前探索到早期临床试验的过渡阶段。大多数研究仍集中在细胞和动物模型验证上，仅有少数载体类型进行了进一步研究。结论与未来展望
随着人口老龄化导致脑部疾病患者数量的增加以及纳米技术的发展，纳米医学输送系统作为一种令人兴奋的新策略，为穿越BBB和克服脑部疾病带来了希望。仿生纳米医学输送系统基于天然或内源性活性物质，与治疗性药物分子或成像剂结合后，利用其生物特性实现有效的脑部定位。CRediT作者贡献声明
陈志豪：撰写——原始草稿、软件开发、数据整理、概念构思。吴梦茹：撰写——原始草稿、正式分析、数据整理、概念构思。王秀：撰写——审稿与编辑、撰写——原始草稿、概念构思。梁万军：撰写——审稿与编辑、撰写——原始草稿、项目管理、资金获取、数据整理、概念构思。
利益冲突声明
作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：梁万军报告获得了山东省自然科学基金的财务支持。如果还有其他作者，他们声明没有已知的可能影响本研究报告工作的财务利益或个人关系。
致谢
作者感谢山东省自然科学基金（ZR2022QB232, ZR2023MC050）的财政支持。本工作还得到了泰山学者计划（tsqnz20231237）的支持。梁万军还感谢泰山学者计划和临床与基础研究联合创新团队（授权号：202401）的支持。
