极低水平白蛋白尿与动脉僵硬度在人群队列中的关联研究

《American Journal of Preventive Cardiology》：Very low-grade albuminuria is linked to arterial stiffness in a population-based cohort

为探究极低水平白蛋白尿(VLGA, uACR <30 mg/g)是否与动脉僵硬度独立相关，本研究基于德国国家队列(NAKO)中7613名参与者的基线数据，采用多变量线性回归进行分析。结果发现，uACR升高与臂踝脉搏波速度(PWV(ba))增加显著相关，即使在调整年龄、血压等多种混杂因素后，该关联在极低水平白蛋白尿个体及无高血压/糖尿病的低风险亚组中依然稳健。这表明，白蛋白排泄的细微变化可能反映了早期系统性血管脆弱性，对心血管疾病预防具有潜在意义。

　　

背景与问题：心血管健康的早期“警报器”

心血管疾病是全球主要的死亡原因。传统上，临床上认为尿液中的白蛋白排泄量超过一定阈值（通常定义为尿白蛋白肌酐比值[uACR] ≥ 30 mg/g）才具有临床意义，并与心血管风险增加相关。然而，越来越多的证据提示，即便是极低水平的、尚属“正常”范围的白蛋白尿（即极低水平白蛋白尿，VLGA，uACR < 30 mg/g），也可能预示着心血管系统的早期损害。与此同时，动脉僵硬度是血管衰老和损伤的标志，脉搏波速度(PWV)是测量其关键指标，尤其是臂踝脉搏波速度(PWV(ba))因其操作简便，适用于大规模流行病学研究。

然而，关于VLGA与动脉僵硬度之间的关联，既往研究结论并不一致。一些研究表明两者相关，但主要在特定人群（如糖尿病患者）或较高水平的白蛋白尿中观察到；另一些研究则未发现独立关联。这些差异可能源于研究人群、样本量和白蛋白尿分布范围的不同。一个核心的未解问题是：在普通人群中，特别是在那些没有明显心血管疾病或糖尿病等合并症的个体中，白蛋白排泄的细微增加是否也与动脉僵硬度升高相关？回答这个问题，对于理解心血管疾病的早期发病机制和识别高危人群至关重要。

为了解开这个谜团，一篇题为《Very low-grade albuminuria is linked to arterial stiffness in a population-based cohort》的研究论文在《American Journal of Preventive Cardiology》上发表。这项研究利用德国大规模人群队列的数据，深入探讨了VLGA与PWV(ba)之间的关系，试图揭示这微弱的尿液信号背后，是否隐藏着血管健康的早期预警。

研究方法概述

本研究采用了一项基于人群的大型队列研究——德国国家队列(NAKO)的基线数据。研究纳入了来自其中一个研究中心（哈勒）的7613名参与者，这些参与者均有可用的uACR和PWV(ba)测量数据。研究的主要分析方法是多变量线性回归，用于评估log₁₀转换后的uACR与PWV(ba)之间的关联。分析中调整了包括年龄、性别、收缩压、肥胖指数（采用体重调整腰围指数WWI）、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、糖化血红蛋白(HbA1c)和估计肾小球滤过率(eGFR)在内的多种协变量，以控制潜在的混杂影响。此外，研究还专门定义了一个低风险亚组，排除了患有动脉高血压或糖尿病的参与者，以检验在无明显合并症的人群中，这种关联是否依然存在。

研究结果详解

3.1. 一般特征

研究分析了7613名参与者的数据，其中49.6%为女性。绝大多数参与者（93.3%）属于VLGA组（uACR <30 mg/g）。与VLGA组相比，白蛋白尿组（AU， uACR ≥30 mg/g）的参与者年龄更大，平均PWV(ba)更高（11.6 vs. 10.7 m/s），且高血压、糖尿病等合并症的患病率更高，使用降压药和他汀类药物的比例也更高。

3.2. 白蛋白尿及心脏代谢因素与脉搏波速度的关联

在多变量回归分析中，主要发现如下：

1. 1.
   全队列关联：在全队列中，log₁₀(uACR)与更高的PWV(ba)独立相关，估计uACR每增加10倍，PWV(ba)增加0.10 m/s。年龄和收缩压与PWV(ba)呈最强的正相关。男性、体重调整腰围指数(WWI)、LDL-C和HbA1c也与PWV(ba)正相关，而eGFR则无明显关联。
2. 2.
   极低水平白蛋白尿亚组关联：在VLGA亚组（uACR <30 mg/g）中，log₁₀(uACR)与PWV(ba)的关联依然显著且幅度更大（β = 0.16）。其他因素（年龄、收缩压、WWI、男性、LDL-C、HbA1c）的关联模式与全队列一致。
3. 3.
   性别分层分析：在VLGA亚组内进行性别分层分析显示，log₁₀(uACR)与PWV(ba)的关联在男性（β = 0.20）中数值上高于女性（β = 0.11）。WWI与PWV(ba)的关联在男性中非常显著（β = 0.26），而在女性中几乎为零。然而，在加入交互项的正式模型中，并未发现性别对uACR与PWV(ba)关联有具有临床意义的显著修饰效应。
4. 4.
   低风险亚组分析：在排除了高血压、糖尿病或已知肾病的参与者后，低风险VLGA亚组（n=4308）的分析显示，log₁₀(uACR)与PWV(ba)的正相关关系仍然存在（β = 0.18）。性别分层后，该关联在男性中仍然显著（β = 0.26），在女性中估计值较小且置信区间较宽。WWI与PWV(ba)的关联在男性中非常强（β = 0.35），在女性中则不显著。

研究结论与意义

本研究的核心结论是：在一个人群队列中，较高的uACR（即使是在传统“正常”范围内的极低水平）与较高的动脉僵硬度（通过PWV(ba)测量）持续相关。这一关联在全队列、VLGA亚组以及无高血压/糖尿病的低风险个体中均得到证实。虽然性别分层分析提示关联强度可能存在性别差异，但正式的交互作用分析并未提供有力的证据支持性别是显著的效应修饰因子。

研究的意义深远：

首先，它挑战了将uACR <30 mg/g简单视为“正常”的临床观念。研究表明，在此阈值之下，白蛋白排泄的梯度差异已经与血管健康的客观指标——动脉僵硬度——相关联。这提示，uACR可能是一个连续的心血管风险标志物，而非一个简单的二元分类指标。

其次，即使在排除了主要心脏代谢合并症的低风险人群中，这种关联依然存在，这强烈表明，极低水平白蛋白尿可能反映了早期的、系统性的血管脆弱性，而非仅仅是肾脏受累或晚期疾病的后果。这为在普通人群中进行更早的心血管风险评估提供了潜在的新靶点。

再者，研究采用了适用于大规模筛查的PWV(ba)测量方法，并使用了能更好反映中心性肥胖的体重调整腰围指数(WWI)作为肥胖指标，增强了研究的实用性和可靠性。

最后，该研究为“白蛋白尿是内皮功能障碍和全身性血管病变标志”的理论提供了新的支持。微量的白蛋白泄漏和动脉壁僵硬可能共享共同的病理生理基础，如内皮功能障碍、低度炎症或血流动力学改变。

当然，本研究作为横断面研究，无法确定因果关系。未来的纵向研究需要验证极低水平白蛋白尿和动脉僵硬度是否能提供超越传统风险因素的额外预后信息，并明确它们是否能在预防性医疗环境中用于刻画早期血管脆弱性。尽管如此，本研究无疑将人们的目光引向了尿液分析报告中那些曾被忽视的“正常”数值，提示它们或许正悄悄诉说着血管健康的故事。