《American Journal of Transplantation》：Identification of a Highly Functional Effector CD8+ T Cell Program after Transplantation in Mice and Humans
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本研究通过CD8+ T细胞CD43 1B11受体激活机制，发现其能克服亚阈值抗原刺激和共刺激阻断诱导的耐受，增强效应T细胞分泌细胞因子和细胞毒性功能，并在人类排斥肾移植中观察到高表达相关分子，揭示了CD43 1B11在T细胞介导的同种异体移植排斥中的关键作用。
Riley P. Leathem|Joel S. Freibaum|Gregory S. Cohen|Robin Welsh|Yukai Tang|Marina W. Shirkey|Sanniddhya B. Bardhan|Ryo Hatano|Chikao Morimoto|Byoung Chol Oh|Daniela ?iháková|Jonathan S. Bromberg|Scott M. Krummey
约翰霍普金斯大学医学院病理学系，美国马里兰州巴尔的摩市，邮编21205
摘要
为了更好地理解T细胞介导移植物排斥的机制，我们研究了在小鼠和人类中表达活化型CD43的移植物特异性CD8+ T细胞的命运和功能。在体外，CD43 1B11受体的激动作用能够在低于阈值的抗原刺激下诱导CD8+ T细胞增殖；而在体内，CD43 1B11的激动作用能够克服共刺激阻断诱导的耐受性，并增强CD8+ T细胞的细胞因子产生和细胞毒性功能。效应型CD43 1B11+ CD8+ T细胞在效应期和记忆期都高表达T-bet、IL-7Rα和TCF-1。在过继转移实验中，CD43 1B11+ CD8+ T细胞在移植物再次挑战后仍能存活，并形成TCF-1+IL-7Rα+记忆细胞。表达CD43和糖基转移酶GCNT1的人类CD8+ T细胞存在于被排斥的肾移植物中，并且高表达IFNG、ICOS和穿孔素/颗粒酶。在健康的人类供体和移植候选者中，CD43 1D4 mAb克隆能够识别经历过抗原刺激的细胞因子产生型CD8+ T细胞。总之，这些数据支持活化型CD43+ CD8+ T细胞作为强效效应细胞的重要作用，并指出CD43 1B11信号通路可能在低于阈值的抗原刺激或共刺激条件下增强效应功能。
章节摘录
引言
T细胞介导的移植物排斥是导致早期移植物丢失的主要因素之一。多项研究表明，在临床前模型和患者中，具有强大细胞杀伤能力和细胞因子产生能力的CD8+ T细胞参与了排斥反应。在广泛接受的T细胞分化早期模型中，CD8+ T细胞在初次抗原刺激后会分化为短寿命的效应细胞（SLEC）或长寿命的记忆前体细胞。
材料与方法
动物 C57BL/6J、C57BL/6J Ly5.2-Cr (CD45.1)、C57Bl/6-Tg(TcraTcrb)1100Mjb/J (OT-I) 和 C567BL/6-Tg(CAG-OVAL)916Jen/J (Act-mOVA) 来自杰克逊实验室（缅因州巴港），使用时年龄为6-12周。Balb/cJ由约翰霍普金斯大学自行繁殖。本研究遵循《实验室动物护理和使用指南》进行，并获得了约翰霍普金斯大学动物护理和使用委员会的批准。
皮肤移植和体内处理
CD43 1B11 mAb的激动作用为CD8+ T细胞提供共刺激信号
先前的研究表明，CD43受体可以向T细胞提供共刺激或抑制信号。我们使用一系列结合在血小板上的CD3ε和CD28 mAb刺激纯化的CD8+ T细胞，同时观察是否存在结合在血小板上的CD43 1B11 mAb（图1A）。结果发现，2.5 μg/mL的CD3ε或CD28 mAb能够诱导CD8+ T细胞均匀增殖（图1A），而2.5 μg/mL的CD3ε与0.625 μg/mL的CD28 mAb的组合低于刺激阈值。
讨论
在本研究中，我们基于先前的研究结果，这些研究显示移植物特异性Ld QL9+ CD8+ T细胞表达由1B11 mAb识别的活化型CD43糖蛋白。我们发现，CD43 1B11 mAb的激动作用能够在体外克服低于阈值的抗原/CD28刺激，并在体内打破CD28/CD40L共刺激阻断诱导的耐受性。这些结果表明，在强烈的激活条件下，CD43 1B11信号可能是多余的，但它可以在某些情况下起到“拯救”作用。
作者贡献
概念设计：S.M.K., G.S.C., J.S.B., R.P.L., J.S.F., B.O., D.C.；方法学：G.S.C., J.S.F., M.W.S., R.H., Y.T., S.M.K., C.M., J.S.B., R.W.；数据分析：S.M.K., G.S.C., S.B.B., M.W.S.；实验实施：G.S.C., J.S.F., R.P.L., M.W.S., R.H., R.W.；写作：G.S.C., S.M.K.；可视化：S.M.K., G.S.C., J.S.F., R.P.L.；监督：S.M.K., J.S.B., C.M., D.C.
利益声明
作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益和个人关系：Scott Krummey表示获得了美国国立卫生研究院的财务支持；Jonathan Bromberg表示获得了美国移植学会的财务支持；Daniela ?iháková表示获得了...
致谢/资助
我们感谢约翰霍普金斯大学病理学系免疫学部门的成员提供的有益讨论。同时感谢Hao Zhang以及彭博公共卫生学院流式细胞术和细胞分选核心实验室的出色细胞分选工作，约翰霍普金斯大学Ross流式细胞术核心实验室和NIH四聚体核心设施提供的四聚体试剂和技术支持。我们也感谢约翰霍普金斯大学内分泌外科协作结果研究（CORES）在人类受试者样本收集方面的协助。
