全身麻醉后可能出现的严重神经系统事件的线粒体药物遗传易感性：智利卫生部的报告

《Annals of Medicine and Surgery》：Potential Mitochondrial Pharmacogenetic Susceptibility to Severe Neurologic Events after General Anesthesia: Report from the Chilean Ministry of Health

智利报告5例健康儿童全身麻醉后神经损伤死亡病例，均母为委内瑞拉裔，基因检测发现mt-ND4突变，可能增加麻醉风险，卫生部已启动监测及预防措施。

　　

致编辑：

2025年7月15日，智利麻醉学会（智利圣地亚哥）在其官方网站上报告了五例先前健康的儿童在2021至2025年间接受全身麻醉下进行选择性手术后出现严重神经系统损伤的病例，其中四人随后死亡。所有受影响的儿童的母亲均具有委内瑞拉血统。

针对这些事件，智利卫生部（智利圣地亚哥）启动了一项监测措施，要求医疗提供者报告自2021年以来因任何手术或医疗程序而使用全身麻醉（无论是吸入式还是静脉注射式）后死亡或出现神经系统损伤的患者，无论其年龄或国籍如何。¹

在监测系统启动后的一周内，又发现了两例病例，其中包括一名成人。为了保护公众健康，智利卫生部收集并审查了所有报告病例的临床记录以进行分析。我们还从行政数据库中查看了出生、死亡和住院登记信息以进一步完善病例分析。据我们所知，这封信件首次对这类事件进行了详细记录。

最初的病例系列包括七名患者——六名儿童和一名成人——中位年龄为5岁（范围1至36岁），其中五名为男性，他们的母亲均具有委内瑞拉血统，在接受全身麻醉下的手术或诊断程序后出现了严重的神经系统并发症或死亡。由于国家民事登记系统中没有共同的识别信息，这些病例被认为彼此无关；然而，不能排除母亲之间存在远亲关系的可能性。主要事件被认为是导致患者出现神经系统症状的手术。表1总结了这些患者的主要事件数据。

表1. 病例的人口统计和临床特征

变量	值	中位数	范围
总患者数	7	—	—
男性患者比例 (%)	5 (71)	—	—
有神经系统病史的患者比例 (%)	1 (14)*	—	—
有合并症的患者比例 (%)	2 (29)?	—	—
首次出现症状时的年龄（岁）	—	5	1–36
麻醉暴露次数	—	1	1–4
首次手术持续时间（分钟）	—	47	20–165
使用七氟烷（MAC）的比例 (%)	7 (100%)	0.95	0.70–1.60
使用丙泊酚（mg/kg）的比例 (%)	6 (86%)	2.02	1.81–3.42
使用芬太尼（μg/kg）的比例 (%)	7 (100%)	2.5	1.92–2.89
症状出现时间（天）	—	0	0–10
死亡时间（天）	—	9.5	1–22
死亡比例 (%)	4 (57%)	—	—

^*注意缺陷/多动障碍。?由于横纹肌溶解症导致的急性肾衰竭1至2期；哮喘。

手术类型包括一例皮肤表皮移植、一例屈肌腱修复、一例视频辅助胸腔镜手术、一例腺样体扁桃体切除术、一例全面牙齿修复以及两例腹股沟疝修复。所有患者均接受了七氟烷麻醉（中位剂量为0.95最小肺泡浓度 [MAC]；范围为0.70至1.60 MAC）。六名患者（86%）接受了丙泊酚麻醉（中位剂量为2.02 mg/kg；范围为1.81至3.42 mg/kg），所有患者（100%）接受了芬太尼麻醉（中位剂量为2.5 μg/kg；范围为1.92至2.89 μg/kg）。

手术后，大多数患者出现了麻醉苏醒延迟以及一系列神经系统表现，包括意识状态改变（从嗜睡到昏迷）、肢体运动异常、深腱反射异常、颅神经功能障碍和锥体外系综合征。六名患者在首次麻醉后出现了神经系统症状，另一名患者在第二次麻醉后出现了症状。症状出现的潜伏期从0到10天不等，大多数病例在麻醉苏醒后立即显现。

四名患者的病情恶化为严重临床状态，伴有继发于脑水肿的颅内高压，最终导致死亡，死亡的中位时间为9.5天（范围为1至22天）。三例被诊断为缺氧-缺血性脑病，一例被诊断为脑水肿。三名患者出现了严重的认知和运动神经系统后遗症。神经影像学检查显示，所有病例均存在双侧基底节病变，并伴有小脑、黑质和其他深部灰质结构的受累，提示缺氧-缺血性脑病。

在一例病例中怀疑发生了恶性高热。然而，对三种常见的恶性高热基因（ryanodine受体1 [RYR1]、钙电压门控通道亚单位alpha1 [CACNA1S] 和SH3及半胱氨酸富集结构3 [STAC3]）的外显子测序及靶向检测均结果为阴性。在另一例病例中，发现了小脑、海马和基底核的短暂性水肿伴扩散受限综合征，表明临床表现可能存在重叠。

此外，当地医疗提供者委员会对四例病例进行了临床审核。总体而言，审核排除了设备故障、药物失效以及手术或麻醉程序偏离规范的情况。这些病例在事件发生前均未被怀疑或确诊为线粒体疾病，因此这些怀疑最终被排除。

在怀疑麻醉不良反应和可能存在线粒体疾病的情况下，对三例病例进行了外显子测序，未发现相关结果。随后，线粒体DNA测序显示MT-ND4基因存在m.11232T>C (p.Leu158Pro)变异，根据美国医学遗传学与基因组学学院（马里兰州贝塞斯达）和分子病理学协会（马里兰州罗克维尔）的变异解读指南，该变异被归类为意义不明确的变异。²³

MT-ND4基因编码复合体I中的NADH–泛醌氧化还原酶链4亚单位，该亚单位将电子从NADH传递给辅酶Q，同时将质子从线粒体基质泵送到膜间隙，从而产生腺苷三磷酸合成的动力。

⁴ 实验证据表明，异氟烷和七氟烷可通过抑制NADH–泛醌氧化还原酶来损害线粒体呼吸，导致NADH积累和腺苷三磷酸生成减少，同时增加活性氧的生成⁵，这可能加剧细胞损伤⁶。在线粒体疾病患者中，尤其是ND4突变患者中，七氟烷可能会加重线粒体功能障碍⁵⁷，从而增加麻醉期间的代谢负担并导致缺氧-缺血性病变。

MT-ND4:m.11232T>C (p.Leu158Pro)变异此前与慢性进行性外眼肌麻痹有关⁸，但据我们所知，它与急性、可能致命的麻醉后脑病无关。这些基因发现提示该DNA变异可能与术前评估相关。然而，尚未证明麻醉暴露与患者出现的神经系统损伤之间存在因果关系。哥伦比亚报道的类似病例表明可能存在关联⁹

鉴于现有证据以及缺乏针对这些事件的明确临床指南，智利卫生部发布了技术通报，提供了临床建议。该指南强调了加强术前评估的重要性，特别是要早期识别可能的线粒体功能障碍，并在怀疑存在此类情况时优先选择对线粒体功能更安全的麻醉剂¹⁰

智利卫生部与科学协会和多学科专家合作，启动了监测、风险评估和研究的协调行动。目前正根据医疗记录准备一份详细的病例系列报告。为此，正在考虑提供基因检测服务。未来的步骤包括进行流行病学和功能研究，以探究这种新出现病症的病因，并最终实施预防措施。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。