《ACS Omega》：EGFR Mutations and Tyrosine Kinase Inhibitors: Structural Insights and Therapeutic Advances
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本综述全面解析了EGFR在非小细胞肺癌（NSCLC）中的作用，重点阐述了其结构、关键激活（如L858R）与耐药（如T790M，C797S）突变机制，并系统梳理了从第一代到第四代酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的研发历程与临床挑战，为克服耐药和开发新策略提供了重要的结构生物学视角。
EGFR突变与酪氨酸激酶抑制剂：结构见解与治疗进展
表皮生长因子受体（EGFR）的突变是驱动非小细胞肺癌（NSCLC）发生与发展，尤其是在非吸烟人群中的主要因素。这些突变主要发生在EGFR的酪氨酸激酶（TK）结构域，导致下游促肿瘤生长和存活的信号通路持续激活，使其成为重要的治疗靶点。
1. 表皮生长因子受体（EGFR）的结构
EGFR是一种跨膜糖蛋白，属于ErbB受体酪氨酸激酶家族。其结构包含胞外结构域（EC）、跨膜螺旋、胞内近膜区（JM）和酪氨酸激酶（TK）结构域，末端为C端调节结构域。
在非活性状态下，胞外结构域呈紧凑的束缚构象。当配体（如EGF）结合后，受体发生二聚化，导致激酶域构象改变，从而激活下游信号通路，如RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT通路。
2. 非小细胞肺癌（NSCLC）中的致癌性EGFR突变
EGFR的体细胞突变于2004年首次在NSCLC中被发现。这些突变在人群中的发生率存在差异，在亚洲人群中可高达62%。致癌突变（如外显子19缺失和外显子21的L858R点突变）能改变受体构象，使其在不依赖配体的情况下持续激活，驱动癌细胞不受控地增殖。
根据对酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的敏感性，EGFR突变可分为经典突变和非经典突变。经典突变（占80-90%）对TKIs敏感，而非经典突变（约占12%）则敏感性不一，给治疗带来挑战。
3. EGFR TKIs在NSCLC中的ATP和变构结合位点
TKIs主要通过两种机制发挥作用：与ATP竞争底物结合口袋，以及结合变构位点。ATP结合口袋由五个区域组成，目前大多数EGFR抑制剂是ATP竞争性小分子。变构位点位于激酶域内部铰链区附近，αC螺旋在抑制剂诱导的构象变化中起关键作用。靶向变构位点的抑制剂可以稳定EGFR的非活性状态，并可能克服如T790M和C797S等耐药突变。
4. 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）
EGFR-TKIs根据其研发时间线和克服耐药突变的能力被分为几代。
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第一代TKIs（如吉非替尼、厄洛替尼）可逆地与ATP竞争，结合活性构象中的EGFR。它们对经典突变有效，但通常在9-15个月内因出现T790M耐药突变而导致治疗失败。
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第二代TKIs（如阿法替尼、达克替尼）具有不可逆的丙烯酰胺弹头，可与Cys797共价结合，但常因抑制野生型EGFR而产生剂量限制性毒性。
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第三代TKIs（如奥希替尼）可选择性抑制T790M突变EGFR，同时避免对野生型的抑制，从而降低毒性。奥希替尼通过其丙烯酰胺基团与Cys797共价结合，并通过氢键与Met793相互作用。
然而，奥希替尼治疗常导致获得性耐药，其中C797S突变是最常见且临床意义重大的靶内耐药机制。该突变将Cys797替换为Ser797，破坏了与奥希替尼丙烯酰胺弹头的共价结合。
5. 第四代TKI
为了克服C797S耐药突变，第四代EGFR-TKI被开发出来。它们靶向ATP结合口袋、变构口袋或两者。例如，BI-4020是一种ATP竞争性抑制剂，而EA1045是一种变构抑制剂。
目前有多种第四代TKI处于临床开发的不同阶段，旨在解决C797S及其他复杂突变带来的挑战。
6. EGFR TKI开发的挑战与未来展望
EGFR突变的高度异质性和耐药性的出现是TKI开发的主要挑战。除了C797S等靶内突变，HER2和MET扩增、PI3KCA突变、PTEN缺失等替代通路的激活，以及NSCLC向小细胞肺癌（SCLC）转化的表型改变，都使治疗变得复杂。
展望未来，利用人工智能驱动的药物设计和结构生物学开发高选择性抑制剂，以及采用双靶点抑制剂、靶向蛋白降解等新兴策略，有望克服耐药性。将TKI与免疫疗法、化疗等其他方式相结合的联合治疗策略，也将在未来的治疗格局中扮演重要角色。
