3-C-甲基-d-甘露吡喃糖苷衍生物在3-位官能化的合成新策略：通往稀有分支糖及糖基化机理探针的路径

《ACS Omega》：Synthesis of 3-C-Methyl-d-Mannopyranoside Derivatives Functionalized at the 3-Position

本文报道了多种高效合成3-C-甲基-d-甘露吡喃糖苷衍生物的新路径。研究聚焦于构建4,6-O-苄叉基保护且2-位或3-位选择性修饰的供体，并揭示了独特的2-O-硅基迁移现象以及Corey–Chaykovsky反应中立体选择性的有趣逆转。这些合成的糖苷及其衍生物，特别是硫代糖苷和苯甲酸酯，是研究甘露吡喃糖基化反应中3-位酯基立体导向效应的理想分子探针。该工作不仅提供了一种改进的、适用于机理研究的供体合成路线，也深化了对糖类化学反应规律的理解。

　　

引言

3-C-甲基-d-甘露糖是一种稀有的分支糖，它是丹麦某些 Helicobacter pylori菌株的非典型O-抗原多糖中三糖重复单元的组成部分。其6-脱氧衍生物，即3-C-甲基-d-鼠李糖，被称为d-埃瓦糖，是某些正糖霉素家族细菌抗生素（如扁枝衣菌素B、弗拉巴霉素和扁枝衣菌素13-384-1）的组成成分。由于这类稀有糖在生物学中的重要性，其合成方法吸引了合成化学界的持续关注。

研究团队受到利用C-甲基化糖作为糖基化反应机理研究探针的驱动，需要能够用于变温NMR实验、在2-位被苄基或硅基醚保护、并在低温下活化的供体分子。虽然此前基于β-硫代糖苷的方法取得了成功，但制备α-异构体的步骤更为简便，因此，团队决定进一步探索3-C-甲基甘露糖衍生物的合成路径。

C-methyl-d-mannosides.">

结果与讨论

通过氢键导向的环氧化反应合成α-3-C-甲基甘露吡喃糖基二醇21

合成的起点是对甲氧基苯基 α-d-甘露吡喃糖苷11。通过二丁基氧化锡和PMBCl处理，以78%的产率得到3-O-p-甲氧基苄基衍生物12。随后安装苄叉缩醛，以82%产率得到13。接着用TBSOTf硅基化得到14，再用DDQ脱除PMB保护基得到醇15。Dess-Martin氧化将15转化为酮16。然而，用甲基锂或甲基氯化镁处理酮16时，只得到了非目标的altro-构型醇17，这凸显了此类ulosides化学中异头构型的重要性。受Kim等人工作的启发，酮16经过Tebbe烯化反应得到烯烃18，再脱硅基得到醇19。随后，利用mCPBA进行羟基导向的环氧化，以60%产率得到具有manno-构型的环氧化物20，最后用LAH还原得到目标产物3-C-甲基甘露糖二醇21，产率为87%。

C-Methyl Mannopyranosyl Diol 21 by H-Bond Directed Epoxidation and Subsequent Derivatization">

二醇21随后被转化为2-O-硅基醚22和2-O-苄基醚23。

通过Corey–Chaykovsky反应合成叔醇23

为寻找更简短的2-O-苄基衍生物合成路线，研究以已知化合物24为起点。DMP氧化得到酮25，随后通过Wittig烯化反应以两步72%的产率得到烯烃26。然而，使用多种氧化剂尝试对26进行环氧化以获得预期的螺环氧化物27或其差向异构体28均告失败。

因此，团队转向Corey-Chaykovsky反应。用三甲基碘化硫和丁基锂处理粗品25，经过两步以42%的总产率得到所需的螺环氧化物27。有趣的是，当使用三甲基氧化碘化硫和二甲亚砜钠作为碱时，却得到了altro-异构体28，产率为43%。这一在酮25上形成环氧化物时选择性的逆转与环己酮体系中的先例一致：可能反应活性更高、位阻更小的三甲基碘化硫衍生的叶立德因立体电子原因优先进行拟轴向进攻；而体积更大的三甲基氧化碘化硫衍生的叶立德则被迫采取空间位阻更小的拟赤道向进攻。最后，螺环氧化物27被LAH还原，以94%的产率得到目标二醇23。

硅基迁移、3-位苯甲酰化及向硫代糖苷的转化

在得到醇22和23后，研究转向在3-位安装叔醇苯甲酸酯，并将PMP糖苷转化为适用于机理研究的硫代糖苷。用苯甲酸、羰基二咪唑和DBU尝试对22进行苯甲酰化时，发生了硅基迁移，苯甲酰化发生在位阻较小的仲羟基位点，以77%的产率得到化合物29。通过¹H NMR中H2信号的低场位移（δ 5.41）以及HMBC谱中H2与羰基碳的强相关性确认了苯甲酸酯的位置。用甲醇钠的甲醇溶液处理29可脱除苯甲酸酯，并引发硅基的逆迁移，以93%的产率恢复得到22。

相比之下，用α-¹³C标记的苯甲酸成功地对23进行了苯甲酰化，以91%的产率得到目标叔醇苯甲酸酯30。然而，试图用硝酸铈铵从30上脱除PMP保护基导致了分解，推测是由于叔醇酯向异头位的迁移引发的。幸运的是，将反应顺序反转，先用CAN处理23脱除PMP基团，随后用乙酸酐和吡啶立即进行乙酰化，以59%的产率得到乙酰化糖32（异头体混合物）。接着在BF₃·OEt₂催化下与对甲苯硫醇反应，以61%的产率转化为硫代糖苷33。最后，在标准条件下，用¹³C标记的苯甲酸对33进行苯甲酰化，成功得到目标分子34，为之前的合成路线提供了可行的替代方案。

构型与构象的指认

altro-糖苷17中C3的构型是基于甲基与H2、H4间的NOE相关指认的。而manno-构型的吡喃糖苷22及其2-O-苄基类似物23的构型，则基于甲基与H2、H5的NOE相关，以及所有化合物中H1-H2 (³J_H1,H2= 1.3 Hz) 和H4-H5 (³J_H4,H5= 9.7 Hz) 的特征耦合常数，这些数值对于保持⁴C₁椅式构象的α-甘露吡喃糖苷是典型的。螺环氧化物27和28的构型通过NMR，特别是28中H_b环氧化物质子与2-O-苄基的CH₂之间的独特NOE相关得到确认，并最终通过27转化为叔醇23得以确证。

结论

本研究描述了一条通往4,6-O-苄叉基保护的-3-C-甲基-甘露吡喃糖基供体33和34的改进路线，这将促进它们作为探针在糖基化反应机理研究中的应用。研究中观察到了一个有趣的现象：在对源自4,6-O-苄叉基保护的α-甘露吡喃糖苷的3-酮糖应用Corey–Chaykovsky反应时，使用三甲基碘化硫作为试剂得到了manno-构型的螺环氧化物，而使用氧化程度更高的三甲基氧化碘化硫则得到了altro-异构体，这是由于叶立德对酮的优先赤道向进攻导致的立体选择性反转。