《ACS Organic & Inorganic Au》：Multicomponent Photochemical Assembly of C(sp2)–S Substituted Imidazoles via Exciplex Formation
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本文报道了一种无光催化剂、可见光驱动的多组分反应新策略，成功利用易得的有机卤化物、异硫氰酸酯和异腈合成S-功能化咪唑。该方法条件温和、底物范围广、官能团耐受性好，其机理研究揭示了一种由激基复合物（exciplex）介导的、基于原位生成硫酚盐中间体直接光激发的独特C–S键形成途径。
1. General Introduction
碳硫（C–S）键是药物、农用化学品、功能材料和众多天然产物中的基本结构单元，开发可靠的C–S键构建方法一直是合成化学的核心目标。传统方法如亲核取代、金属催化交叉偶联和各种自由基方案，常受制于苛刻的反应条件、昂贵的催化剂或需要化学计量的活化剂。因此，发展替代性、更温和、更多用途的C–S键构建策略成为必要。近年来，利用光化学自由基策略构建C–S键已成为现代有机合成中日益活跃且具有影响力的领域。
在已建立的可见光驱动C(sp2)–S键形成策略中，一种依赖于电子供体-受体（EDA）复合物的光激发。这些通过缺电子受体和富电子供体之间非共价相互作用形成的超分子组装体，在可见光激发下经历光诱导电子转移，生成可参与多种下游过程的自由基离子。在C(sp2)–S键构建方面，最广泛探索的变体是使用有机卤化物作为电子受体，硫醇盐作为电子供体。另一种机制不同的方法则涉及硫阴离子的直接光激发，无需预先组装EDA复合物。
基于这些先例，本研究旨在开发一种多组分策略，即从简单、模块化的前体原位生成硫酚盐阴离子，随后直接光激发以促进其与合适的有机卤化物发生还原性C–S键形成。考虑到咪唑环在药物和化学生物学中的核心作用，我们特别关注将这种方法应用于S-功能化咪唑的合成。
2. Results and Discussion
我们选择β-溴苯乙烯、对甲苯磺酰基甲基异腈和苯基异硫氰酸酯作为起始原料，以组装目标S-功能化咪唑。紫外-可见光谱分析指导了合适照射波长的选择。硫酚盐盐的吸光度特征表明，其直接光化学激发可能促进原位形成超还原剂。因此，我们使用与硫酚盐盐吸收谱重叠良好的紫光至蓝光LED开始了反应优化研究。
优化研究从评估照射波长的影响开始，440 nm灯提供了最高的转化率，这与硫酚盐的吸收谱一致。随后的溶剂筛选表明，DMSO（二甲基亚砜）是最佳溶剂。反应在氩气气氛下进行并未改变结果，表明氧气不会显著干扰该过程。延长照射时间至72小时可将转化率提高至90%，但考虑到不切实际的长反应时间，我们探索了加速过程的策略。最终，采用双灯设置并使用过量异腈和异硫氰酸酯的条件被确定为该转化的最优条件。
在获得优化条件后，我们接下来探索了导致咪唑的S-烯基化反应的底物范围。总体上，该转化证明是通用且稳健的，显示出广泛的官能团耐受性，并以良好至优秀的收率得到所需产物。需要指出的是，由于烯基部分在反应所需照射条件下会发生E/Z异构化，该过程的非对映选择性本质上是难以控制的。因此，我们优先考虑反应效率而非立体控制，接受适中的非对映选择性比值以换取更高的总转化率。多种β-溴苯乙烯衍生物都能有效参与反应。带有烷基、氰基、卤素、硝基和硫醚等基团的底物均能良好耐受，凸显了光化学条件的温和性和兼容性。重要的是，噻吩和苯并呋喃衍生的β-溴苯乙烯等杂芳基烯烃也能顺利反应，从而能够制备双杂环结构。多组分过程的模块化性质允许异硫氰酸酯和β-溴苯乙烯伙伴的不同取代基组合，从而提供了扩展的产物库。此外，该反应被证明适用于复杂、具有生物学意义骨架的后期功能化。D-葡萄糖、桃金娘烯醇和(-)-薄荷醇的衍生物均能进行高效的S-烯基化，突显了该方法用于天然产物框架结构多样化的实用性。
并非所有底物都能在优化条件下有效反应。例如，带有脂肪族取代基的β-卤代烯烃未能得到所需产物。这种反应性的缺乏可能源于还原电位不够有利或C-X键断裂后形成的烯基自由基不稳定。
有趣的是，由于该转化通常有利于形成反式异构体，我们研究了合成后光化学E/Z异构化是否可用于选择性富集相应的顺式异构体。以化合物为代表性模型底物，我们发现使用390 nm LED照射24小时可有效逆转立体化学结果，使顺式异构体成为主要产物。
最后，我们评估了源自1,3-二烯的底物。令人满意的是，该反应以良好收率得到了相应的S-二烯基咪唑，证明这种活化模式不限于简单的烯基片段，可以扩展到二烯基化，从而显著拓宽了该方法的整体范围。
受S-烯基化广泛底物范围的鼓舞，我们接下来研究了该方案是否可以扩展到与芳基卤化物的C(sp2)–S键形成，从而实现在咪唑骨架上引入芳基取代基。初步评估显示，溴苯和氯苯在优化条件下均未观察到所需产物的形成，这与它们显著更高的还原电位一致。因此，我们将注意力转向了相应的碘代芳烃，预期其具有更有利的反应性。首次成功实验采用了碘苯、异氰基乙酸乙酯、苯基异硫氰酸酯和叔丁醇锂，随后用两个440 nm LED照射16小时。令人满意的是，以50%的收率分离得到所需的S-芳基化咪唑，证明了光化学硫醇盐活化模式可以扩展到烯基和1,3-二烯基卤化物之外。为了评估这种扩展的普遍性，我们评估了一系列芳基和杂芳基碘化物。带有烷基、三氟甲基取代基或醛官能团的底物都能有效参与，突显了该方法的官能团耐受性。重要的是，该反应也被证明适用于获得双杂环结构，例如将吡啶和噻吩基序纳入最终的咪唑产物中。
此外，我们进行了一系列实验研究以阐明该转化的机理性质。最初，我们假设可能存在三种不同的机理途径。途径I涉及硫酚盐与有机卤化物之间形成基态EDA复合物，该复合物的光化学激发会导致其通过C-X键的介解还原而断裂，生成相应的碳中心自由基和硫中心自由基，最终通过自由基重组构建S-功能化咪唑。然而，如先前所述，通过紫外-可见光谱分析或核磁共振滴定实验均未检测到EDA复合物。因此，该机理途径被排除。
于是，我们将途径II视为生成最终产物的一个合理替代方案，即通过硫酚盐的光化学激发，使其在激发态下可能作为超还原剂，从而也能促进有机卤化物中C-X键的异裂，产生自由基中间体。在这方面，通过电化学和光谱分析评估了硫醇盐与底物之间反应的可行性。稳态吸收和循环伏安研究表明，在基态下硫醇盐与底物之间没有相互作用的证据，表明在激发前未形成EDA复合物。底物的还原电位通过循环伏安法测定，代表了一个具有挑战性的单电子转移目标。相比之下，在基态下，硫醇盐的氧化电位为正。比较这些值，从基态硫醇盐到底物的单电子转移是高度吸能的，这与在黑暗条件下观察到的缺乏反应性一致。在光激发下，硫醇盐的还原能力显著增强。根据雷姆-韦勒方程，计算出激发态的氧化电位为负。激发后氧化电位的急剧变化为反应提供了巨大的热力学驱动力。硫醇盐的激发态电位足够负，足以导致有利的下坡电子转移。这些结果证实该反应完全由光控制，因为只有硫醇盐的激发态才具备激活底物所需的还原强度。
此外，猝灭实验揭示了一个有趣的结果。与预期的猝灭相反，在底物存在下，硫醇盐的发射增强了，这意味着经典的斯特恩-沃尔默方法不再适用。这种行为表明了一种仅在激发时才发生的激发态缔合的稳定化，可能导致形成发光的激基复合物或激发态EDA组装体。利用考虑了此现象的Benesi-Hildebrand方程，计算出该复合物的缔合常数，这是一个反映激发态中弱至中等相互作用的适度缔合常数，与瞬态和动态的激基复合物而非强结合的基态复合物一致。因此，此时我们考虑了最后一个可能的机理途径，即涉及光激发的硫酚盐阴离子与有机卤化物之间形成激基复合物。通过激基复合物处的单电子转移还原后者的C-X键将产生自由基中间体，其重组导致最终产物的形成。由于在氩气氛下进行反应时反应同样顺利，我们排除了起始硫酚在光激发下发生氧介导的氧化以产生硫中心自由基的可能性。考虑到所有的实验研究，我们认为这最后一种机理途径最有可能。
最后，进行了初步的密度泛函理论计算，以更深入地了解上述提出的由底物和硫醇盐参与的光反应形成的激基复合物的性质和形成。通过使用CREST程序进行初始构象搜索，然后进行密度泛函理论优化，我们可以在基态势能面上识别出两个潜在的聚集最小值。图中的数据显示，两种EDA复合物的形成都是吸能的，这与通过紫外-可见光谱分析或核磁共振滴定实验未检测到任何EDA复合物完全一致。因此，从这两种复合物中任何一种形成激基复合物似乎都不太可能，这进一步排除了上述的途径I。
相反，通过含时密度泛函理论计算，我们发现激发后，硫醇盐转化为激发态物种，在溴苯乙烯存在下，导致在S1激发超曲面上形成激发复合物。与S0基态的结果不同，该激基复合物的形成是放能的，这与实验结果一致，并进一步支持了所提出的途径III。根据NCIplot方法，该激基复合物主要由两种非共价相互作用稳定，即杂芳环与苯乙烯的C=C之间的π–π堆积，以及涉及两个片段的苯基的CH···π相互作用。此外，根据电子-空穴分析，这种π–π相互作用促进了激基复合物中从硫醇盐到苯乙烯的电荷转移，这反过来又削弱了C–Br键，从而促进了随后的键断裂。
3. Conclusions and Outlook
总之，我们开发了一种无光催化剂、可见光驱动的多组分策略，用于从易得的有机卤化物、异硫氰酸酯和异腈合成S-功能化咪唑。该方法的核心是硫酚盐中间体的原位生成和直接光激发，这使得在温和条件下、无需预先组装电子供体-受体复合物即可实现基于自由基的C–S键形成。该方法底物范围广泛，耐受多种官能团，并兼容烯基和芳基卤化物，包括杂芳基基序和结构复杂的、具有生物学意义的结构骨架。机理研究支持涉及激发态硫醇盐物种和激基复合物型相互作用的途径，为硫阴离子的替代性光化学活化模式提供了见解。总体而言，这项工作扩展了光化学C–S键形成的概念框架，并突显了直接硫醇盐光激发作为组装含硫杂环的多功能工具的潜力。
5. Experimental/Method Section
化合物合成的一般步骤：在一个5 mL玻璃小瓶中，将异腈、异硫氰酸酯和叔丁醇锂溶解在DMSO中。将所得混合物在空气中搅拌30分钟以生成相应的硫醇盐阴离子。随后，加入相应的乙烯基溴、二烯基溴或芳基碘。将小瓶密封并置于两个440 nm LED灯之间，距离每个光源约3厘米。两个灯均在持续通风下全强度运行，反应在室温下搅拌16小时。完成后，将反应混合物转移至分液漏斗中，用水和乙酸乙酯稀释。水层用乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取液用盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，随后在高真空下处理。粗产物经分析确定E/Z非对映异构体比值，随后通过柱色谱法纯化，得到所需产物。
