铁催化的立体特异性杂环N-糖基化反应（使用糖基环氧化合物）

《Organic Letters》：Iron-Catalyzed Stereospecific Heterocycle N-Glycosylation with Glycal Epoxides

铁催化立体异构特异性杂环N-糖苷化方法，高效适用于多种吡喃糖基糖醛酸内酯氧化物和复杂杂环体系，为药物合成提供新途径。

　　

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使用糖基环氧合物对杂环化合物进行立体特异性N-糖基化可以为药物发现提供有价值的构建块，但使用现有的方法，对基于吡喃糖的糖基环氧合物进行杂环N-糖基化仍然具有挑战性。本文报道了一种铁催化的立体特异性杂环N-糖基化方法，该方法能够以高产率和低催化剂用量对这些糖基环氧合物进行糖基化。该方法对官能团具有耐受性，适用于各种官能化的复杂糖基环氧合物和杂环化合物。

杂环N-糖基化在基于核苷的治疗药物的发现中起着重要作用（图1A）。开创性的Vorbrüggen反应（(1)（在路易斯酸存在下，硅基化的嘧啶与糖基乙酸酯的反应）至今仍在使用，并且可以扩大到公斤级规模来合成复杂的核苷类似物。(2)然而，开发有效的、对官能团具有耐受性的杂环N-糖基化催化方法仍然是一个挑战。(3)路易斯碱性的杂环氮原子通常会使路易斯酸催化剂和促进剂失活，因此糖基化反应需要苛刻的条件。此外，促进大多数C–N键形成的碱性反应介质与常用的糖基供体中的官能团不太兼容。

图1

图1. (A) 生物活性的N-糖基化杂环：利巴韦林和宁南霉素。(B) 使用糖基环氧合物的现有杂环N-糖基化方法。(C) 本研究：使用糖基环氧合物的铁催化立体特异性杂环N-糖基化。

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这些挑战激发了一系列有价值的杂环N-糖基化方法的发展((4?26)，但一种机制上不同的方法可以利用糖基环氧合物的立体特异性N-糖基化(图1B)。已知基于呋喃糖的糖基环氧合物可以在没有催化剂或促进剂的情况下轻松地对硅基化或脱质子化的杂环进行糖基化((27?32)，但使用基于吡喃糖的糖基环氧合物进行立体特异性N-糖基化仍然很困难。现有的方法需要富电子的、过硅基化和过苯基化的糖基供体，即使这些方法也有局限性(图1B)(32,33)

一种化学计量的ZnCl₂介导的方法能够以中等产率获得N-糖基化的胸腺嘧啶((32)。而使用亚化学计量量的TMSOTf进行的N-糖基化需要在较高温度下操作，导致产率降低(图1B)(33)。因此，至今尚未开发出一种通用且对官能团具有耐受性的糖基环氧合物N-糖基化方法。我们最近发现了一种铁催化的、对受阻的二级糖受体具有高度立体特异性的糖基化方法((34)图1C)(35)

电子缺乏的葡糖醛酸基糖基供体的反应性较低，因此难以活化((36?40)Jacobsen(36)和我们的团队(34)最近开发了有效的催化方法，可以促进葡糖醛酸酯环氧合物的立体特异性糖基化((34,36,37)2作为反应发现的模型底物(图2)。在两相反应介质中，葡糖醛酸2与氧酮((41)的环氧化定量生成了相应的葡糖醛酸酯α-环氧合物(图S1); 产率>20:1，³J_H1–H2 = 2.6 Hz((42)，该产物经过共沸干燥后可以直接使用。N,O-双(三甲基硅基)三氟乙酰胺(BSTFA)((43)3)进行双硅基化后，再通过溶剂交换(MeCN → CH₂Cl₂)定量生成了活化的糖基受体。通过对催化剂和其他反应参数的广泛探索，我们发现常用的血红素衍生的铁催化剂1a(5 mol %)在0 °C下使用2小时进行立体特异性糖基化时效果最佳，产率为91%，产率>20:1((34)。值得注意的是，在没有亲核试剂的情况下，葡糖醛酸酯环氧合物S1对催化剂1a是稳定的。进一步的实验表明，铁催化剂1a和糖基受体3的双硅基化对于有效的糖基化至关重要(图2，条目1和2)。将催化剂1a替换为AgOTf、TMSOTf、Fe(OTf)₂或铁催化剂1b(44,45)会导致反应活性显著降低(表S1中2小时内的转化率<5%)。长时间反应(24小时)后，产率为13–21%，并产生多种非产物糖基环氧物的副产物(图2中的条目3–6)。我们观察到，这种糖基化可以在用于嘧啶双硅基化的乙腈中进行，无需溶剂交换，尽管反应速率较慢(条目7)；通过将反应时间延长至6小时，即使使用低催化剂用量(2 mol %)，仍能以90%的产率获得N-糖基化产物4a>条目8)。

图2

图2. 铁催化的糖基环氧合物立体特异性杂环N-糖基化的催化剂发现。^{a环氧化在含有氧酮和丙酮的两相反应介质中进行。糖基环氧合物用甲苯共沸干燥后，通过1H NMR检测，然后直接使用。糖基化在CH₂Cl₂中于0 °C下进行。反应通过甲醇和咪唑淬灭以测量转化率。b分离得到的产率；转化率通过1H NMR分析确定。铁(III)卟啉催化剂1a是由相应的铁卟啉氯化物(6 mol %)和AgOTf(5 mol %)在原位生成的，以避免AgOTf过量。}

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确认了最佳催化剂1a后，我们探索了多种糖基和杂环化合物，以确定该方法的通用性(图3和图4)。N-糖基化的尿苷酸酯是合成宁南霉素类抗生素和gougerotin的重要构建块((46)S2和半乳糖醛酸S4的糖基环氧合物进行杂环N-糖基化(图2)。从这两种糖基获得的环氧合物可以顺利转化为N-糖基化的尿嘧啶，产率良好(产品4–6；转化率>20:1)。接下来，我们测试了一系列电子差异化的糖基和半乳糖基化合物以及6-脱氧葡糖醛酸和木酮糖：它们都是优秀的底物，相应的糖基环氧合物可以轻松地以高产率对双硅基化的尿嘧啶进行N-糖基化(产品7–13；转化率>20:1)。为了探究该方法的官能团兼容性和合成实用性，我们随后评估了一系列容易获得的二糖基糖基供体((34)，包括来自葡糖胺(GlcN)-α-1,6-葡萄糖(Glu)、GlcN-α-1,4-葡糖醛酸(GlcA)、GlcN-α-1,3-葡萄糖和GlcN-β-1,3-葡萄糖的环氧合物，以及来自麦芽糖和乳糖的环氧合物。使用铁催化剂1a，所有这些供体的N-糖基化都产生了单一的非对映异构体产品，产率很高(产品14–19；转化率>20:1)。值得一提的是，双硅基化的胸腺嘧啶和N-苯甲酰胞嘧啶都与该方法兼容，能够以良好的产率获得N-糖基化的胸腺嘧啶和胞嘧啶(产品20–26；转化率>20:1)。

图3

图3. 使用糖基环氧合物进行铁催化的嘧啶N-糖基化的底物范围。所有产率均为铁催化剂1a（5 mol %）的纯化产率。详细实验信息见支持信息。

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图4

图4. 使用糖基环氧合物进行铁催化的立体特异性杂环N-糖基化的底物范围。所有产率均为铁催化剂1a（10 mol %）的纯化产率。详细实验信息见支持信息。

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有趣的是，具有多个路易斯碱性氮原子的杂环化合物可以直接参与这种铁催化的立体特异性N-糖基化，无需BSTFA活化(图4)。1,4-二氧环烷是那些在CH₂Cl₂中溶解度低的杂环化合物的必要共溶剂，通常需要更长的反应时间才能完全转化。 ribosyl化的苯并咪唑是潜在的人类巨细胞病毒(HCMV)抑制剂((47)；因此，我们首先评估了使用一系列官能化的、基于吡喃糖的糖基环氧合物对苯并咪唑进行N-糖基化。所有这些糖基化都产生了所需的产物，产率良好(产品27–33；转化率>20:1)。1,2,4-三唑在抗病毒药物利巴韦林方面具有合成价值((48)相应产品34–36；转化率>20:1；详见支持信息产品37–42；转化率>20:1；详见支持信息

大多数已知的嘌呤N-糖基化方法主要产生N9-糖基化的腺嘌呤。最初形成的N3-糖基化腺嘌呤会经历不可逆的N3到N9的转糖基化，可能是通过形成3,9-N,N′-二糖基化腺嘌呤并裂解N3糖苷实现的((49,50)。然而，铁催化的bis(N6-Boc)-保护的腺嘌呤S24的糖基化同时产生了N9-糖基化的(43a–45a)和N3-糖基化的(43b–45b)腺嘌呤，且产率很高。值得注意的是，43a和43b在反应条件下不会相互转化(图S7)，并且可以通过柱色谱法轻松分离，为3-异腺苷类似物的合成提供了一种便捷的方法。有趣的是，铁催化的N-糖基化保护的鸟嘌呤S27仅生成了N9-糖基化的鸟嘌呤(46和47)。

总之，我们开发了一种使用基于吡喃糖的糖基环氧合物的铁催化的、高度立体特异性的杂环N-糖基化方法。该方法适用于多种糖基和杂环化合物，并且与复杂糖链合成中常用的官能团兼容。我们目前的工作重点是将该方法应用于小分子治疗药物的快速合成。