工作场所噪音与心脑血管疾病的因果关联：一项孟德尔随机化研究的深入解析

《Medical Care》：Exploring the effects of occupational noise on cardiovascular and cerebrovascular diseases: A Mendelian randomization study

本文利用孟德尔随机化（MR）方法，探讨了欧洲人群中职业噪音暴露与心脑血管疾病的因果关系。研究发现，遗传预测的职业噪音暴露会显著增加高血压（HP）、心力衰竭（HF）和中风（Stroke）的发病风险，但与心绞痛（AP）、急性心肌梗死（AMI）以及心房颤动和扑动（AFF）无显著因果关联。研究结果为理解噪音相关疾病风险提供了遗传学层面的因果证据。

　　

1. 引言

噪声污染是一个重要的环境问题，也是全球许多国家工作场所面临的主要问题。工作场所的噪音主要源于机械设备运行的技术限制以及工人的操作活动。据调查，约有三分之一的工厂工人在工作时间内暴露于嘈杂环境。同样有报道称，中国工业领域和工作场所中有数以千万计的工人正经历着有害噪声的威胁。诸多观察性研究表明，在嘈杂环境中工作可能导致多种健康问题，如听力损失、睡眠质量差和心血管疾病（CVD），从而对工人的福祉产生不利影响。最近一项研究还揭示，在中国南方，暴露于工作噪音的工人可能面临更高的高血压患病风险。然而，现有的观察性研究存在固有的偏倚、样本量不足，并且在某种程度上受到反向因果关系的困扰。由于伦理和高成本限制，随机对照试验（RCT）的实施受到约束，导致可用数据稀缺。鉴于心血管疾病对全球公共卫生的巨大影响（全球约有5.23亿患者，占总人口的6.7%），探究工作场所噪音与CVD之间的潜在关联至关重要。孟德尔随机化（MR）是一种评估暴露与结局之间因果关系的有价值工具，它通过利用基因变异在减数分裂中的随机分配来模拟RCT，可以有效减少残余混杂、偏倚和反向因果关系。目前尚无研究利用MR方法来探讨工作噪音对心脑血管疾病的潜在不良影响。因此，本研究利用来自全基因组关联研究（GWAS）的汇总统计数据，旨在更深入地了解与职业噪音相关的心血管风险。

2. 材料与方法

2.1. 研究设计

本研究旨在探讨嘈杂工作环境与六种心脑血管疾病之间的遗传因果关系，将噪音工作场所作为暴露因素，六种疾病分别作为结局变量。MR分析基于三个基本假设，如图1所示，所选工具变量（IVs）必须满足这些假设。本研究的研究流程如图2所示。

2.2. 数据来源

所有必要数据均来源于GWAS数据库（https://gwas.mrcieu.ac.uk/）。噪音工作场所代表职业噪音。所用数据是最新的，样本量相对较大（n > 100,000）。单核苷酸多态性（SNPs）数量超过100万，信息相对完整。噪音工作场所表型的样本量为151,624（GWAS ID: ukb-b-2091）。从GWAS数据库获得了六类心脑血管疾病的数据，详细信息见表1。

（此处为表1内容，详列了高血压、心力衰竭、中风、急性心肌梗死、心绞痛、心房颤动和扑动这六种疾病的GWAS ID、病例数、对照数、年份及SNPs数量，因格式为表格，在此不再赘述其具体数值。）

2.3. 工具变量选择

我们获取了与噪音工作场所相关的SNPs，达到了全基因组关联水平（P < 1 × 10^-6）。为最小化连锁不平衡的影响，设置了阈值R²< 0.001，遗传距离 = 10,000 kb。此外，我们从LDlink数据库中排除了与已知混杂因素相关的SNPs。本研究未采用传统的功效计算，而是使用F统计量来获取强相关的工具变量，以减轻弱工具变量带来的潜在偏倚。F统计量的计算公式为：F = R²(n - k - 1)/k (1 - R²) 和 R²= β²(1 - EAF) × 2EAF。当F值大于10时，SNP被认为是符合要求的强工具变量。经过计算，我们获得的18个SNPs的F值范围在20至35之间。更多细节请参见补充内容。

2.4. 统计分析

采用三种MR方法来探索嘈杂工作环境对心脑血管疾病的因果影响。逆方差加权（IVW）法是MR研究中估计因果效应的主要方法，以其更强的因果检测能力而闻名。然而，IVW要求工具变量仅通过研究中的暴露因素影响结局，且不存在水平多效性。因此，我们采用了补充分析方法，包括MR-Egger和加权中位数估计法。当存在水平多效性时，MR-Egger方法更为合适。加权中位数估计法不仅能提供类似的因果效应估计，而且在存在无效工具变量的情况下，只要至少50%的工具变量有效，其偏倚比IVW法更小。但每种方法都有其局限性，因此我们采用了多种敏感性分析方法来提高结果的可靠性。

2.5. 敏感性分析

为确保研究结果的稳健性，采用了多种敏感性分析方法。通过Cochran‘s Q检验评估异质性，当P_{Cochran's Q}< 0.05时认为存在显著异质性。同时，利用MR-Egger截距法检测是否存在多效性。如果P值< .05，则IVW估计可能存在偏倚。最后，采用留一法分析来检验和阐明每个SNP的影响。留一法测试是一种系统性逐个移除SNP的方法，如果移除某个SNP后结果发生重大变化，则表明该SNP对结果有重大影响。

3. 结果

3.1. 职业噪音对疾病的因果影响

我们应用三种MR方法来探讨嘈杂工作环境对心脑血管疾病的因果关系。如表2所示，在原发性高血压（HP）、心力衰竭（HF）和中风中发现了显著关联，而在急性心肌梗死（AMI）、心房颤动和扑动（AFF）以及心绞痛（AP）中未发现显著关联。

（此处为表2内容，详列了六种疾病在三种MR方法（IVW、加权中位数、MR-Egger）下的比值比（OR）、95%置信区间（CI）和P值，因格式为表格，在此不再赘述其具体数值。）

IVW方法揭示了嘈杂工作环境与HP、HF和中风之间存在正向潜在关联，而与AFF、AMI和AP无关。HP、中风和HF的比值比分别为1.049、1.010和1.325。尽管在MR-Egger或加权中位数方法中，嘈杂工作环境对HP/HF/中风的因果影响的统计显著性不那么明显，但这些方法中比值比的趋势与主要的IVW方法相似。因此，我们认为这些结果是可靠和有效的。

3.2. 敏感性分析

在我们的分析中，我们利用Cochran‘s Q检验来识别是否存在异质性。此外，还采用了MR-Egger截距法检测水平多效性。如表3所示，我们的研究结果证实了本分析中不存在水平多效性。根据Cochran’s Q检验，我们在HP、AP和AMI中检测到异质性，而在其他疾病中未观察到异质性。

（此处为表3内容，详列了六种疾病的Cochran‘s Q检验P值和MR-Egger截距法P值，因格式为表格，在此不再赘述其具体数值。）

在我们进行的“留一法”分析中，我们发现没有一个单独的SNP会影响因果关联的整体估计，这在一定程度上验证了结果的可靠性和稳健性。见下面的图3至图8。

4. 讨论

迄今为止，尚无研究利用MR方法来探讨工作噪音对心脑血管疾病的潜在不良影响。因此，通过采用MR分析，我们试图探索暴露于嘈杂工作环境与特定心血管疾病之间的可能因果关系和易感性。通过利用关于职业噪音和六种疾病的IEU GWAS汇总数据库，我们的研究结果显示，对职业噪音的遗传易感性与HF、中风以及HP风险升高之间存在显著潜在关联，而与AMI、AFF和AP无关。

大量的观察性研究和证据已经发现工作噪音与心血管疾病之间存在强相关性。我们的研究与这些先前的研究和发现相符。例如，一项基于英国生物银行数据的研究表明，长期接触道路交通噪音与心力衰竭（HF）发病风险显著增加相关。在加拿大，长期暴露于道路交通噪音导致了充血性心力衰竭发病率升高。此外，一项回顾性研究发现，工作噪音暴露频率越高，与高血压（HP）的相关性最强。另一项研究强调，暴露于飞机和道路交通噪音均在45分贝或以上的个体，其HP风险显著升高。然而，一些观察性研究得出了不同的结论。例如，一项前瞻性研究发现，当个体暴露于85至90分贝（A）的噪音时，并未观察到HP风险升高。此外，Tessier-Sherman在一项为期6年的研究中报告，使用分类噪音暴露指标时，工人患HP的风险比从未发生过显著变化。同样，在Hahad的研究中，经过5年随访后，也未观察到慢性HF风险增加的迹象。经比较分析，这些已发表研究结果的矛盾可能源于不同研究在人群、种族、研究设计、样本量、噪音暴露持续时间以及混杂因素方面的差异。

目前，噪音引起HP、中风和HF的潜在生物学机制尚未得到完全解释和阐明。大多数专家认为，噪音可能通过扰乱多种生理系统来促进儿茶酚胺、皮质醇以及血管紧张素II的分泌，这可能导致HP。此外，噪音可能刺激多种炎症反应以及氧化应激反应，这可能进一步导致血管内皮细胞功能障碍和血管一氧化氮（NO）生物利用度降低，最终导致HP、中风和HF。

与MR分析相比，观察性研究可能存在更多偏倚和有限的样本量，并且存在反向因果关系的可能性。此外，由于伦理考虑、时间限制和高成本，随机对照试验（RCT）目前尚未广泛开展且不易获取。MR方法是进行因果推理的合适策略。基因的随机分离相当于在基因水平上进行RCT。此外，当RCT不可行时，MR具有最高的循证评级，其证据水平高于传统的观察性研究。因此，本研究的优势包括最大限度地减少未测量的混杂因素、避免反向因果关系，以及减少时间消耗和高成本。此外，为确保结果的可靠性，我们使用了多种类型的敏感性检验并评估了SNP的强度，例如F统计量和移除弱工具变量。因此，通过MR分析获得的结果比传统观察性研究的结果更可靠且更有影响力。

我们的研究存在一些局限性。首先，由于我们的研究样本仅来源于欧洲人群，这意味着结果在某种程度上可能不具有普遍适用性，特别是对于东亚国家的人群和种族。其次，虽然我们研究了该关系的遗传学方面，但其潜在机制仍然未知，需要进一步研究。此外，我们的研究仅限于遗传水平，并未探索具体的表型，例如HP的严重程度、性别差异、HF或急性加重。最后，MR分析无法确定临床干预对职业噪音暴露的影响。

5. 结论

总之，我们利用MR进行的研究证实，职业噪音可能会增加对HP、中风和HF的易感性。考虑到我们的研究发现，我们主张迫切需要减少工作场所的噪音暴露，以降低工人中HP、中风以及HF的发病率。