《Medical Care》：Causal relationship between gut microbiome and childhood allergy: A bidirectional Mendelian randomization analysis
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本研究采用双向孟德尔随机化（MR）方法，系统探讨了肠道微生物组（GM）通路与儿童过敏风险的潜在因果关系。研究发现，特定代谢通路（如肌酐降解I通路、嘧啶核糖核苷酸降解超通路）和分类单元（如Odoribacter splanchnicus、Coprococcus sp.）可能对儿童过敏具有保护作用，而另一些（如异亮氨酸生物合成I通路、Betaproteobacteria）则与风险升高相关。反向MR分析进一步揭示了儿童过敏对部分肠道菌群特征的潜在因果效应。这为理解过敏发病机制及开发基于菌群的靶向干预策略提供了新证据。
引言：儿童过敏已成为全球范围内最常见的非传染性慢性疾病之一，给医疗系统带来沉重负担。尽管其发病机制复杂，但研究表明肠道微生物组（Gut Microbiome, GM）在维持宿主免疫稳态中扮演关键角色。肠道菌群失调可能导致肠道屏障功能受损，使过敏原进入血液并引发免疫反应。因此，明确肠道菌群与儿童过敏之间是否存在因果关系，对于制定有效的预防和治疗策略至关重要。
研究方法：本研究采用双向孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）分析，以探究肠道菌群与儿童过敏之间的潜在因果关联。研究所用的肠道菌群相关全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study, GWAS）数据来自荷兰微生物组项目，涵盖了207个分类单元和205条通路。儿童过敏的GWAS数据则来自FinnGen研究项目。分析采用了逆方差加权（Inverse Variance Weighted, IVW）等多种MR方法，并通过Cochran Q检验和MR-Egger截距检验等方法进行敏感性分析，以评估异质性和水平多效性。为确保结果的可靠性，研究设定了严格的统计阈值，通过Bonferroni校正后的P值（1.21×10-4）定义为具有统计学意义，而P < .05但未通过校正的关联则被视为提示性关联。
主要发现：基于肠道菌群对儿童过敏的因果分析（前向MR）：
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代谢通路层面：研究发现，肌酐降解I通路（creatinine.degradation I, OR 0.86, 95% CI: 0.76–0.98, P?=?.021）和嘧啶核糖核苷酸降解超通路（superpathway of pyrimidine ribonucleosides degradation, OR 0.75, 95% CI: 0.62–0.91, P?=?.004）的丰度增加与儿童过敏风险降低存在提示性因果关联，表明其可能具有保护作用。相反，一些通路的丰度增加则与过敏风险升高相关，包括：从苏氨酸开始的异亮氨酸生物合成I通路（isoleucine biosynthesis I from.threonine, OR 1.22）、经由羟基戊二酸进行的谷氨酸降解V通路（glutamate degradation V via hydroxyglutarate, OR 1.15）、多胺生物合成II超通路（superpathway of polyamine biosynthesis II, OR 1.15）、尿囊素降解为乙醛酸III通路（allantoin degradation to glyoxylate III, OR 1.17）以及UDP-N-乙酰-D-葡糖胺生物合成I通路（UDP N acetyl D glucosamine biosynthesis I, OR 1.50）。
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分类学层面：在细菌分类单元上，Odoribacter splanchnicus (OR 0.73) 和 Coprococcus sp.ART55/1 (OR 0.84) 的丰度增加与较低的儿童过敏风险相关。而Betaproteobacteria (OR 1.29)、Lactobacillaceae (OR 1.16)、Clostridiaceae (OR 1.14)、Clostridium (OR 1.15)、Burkholderiales (OR 1.29) 和 Eubacterium hallii (OR 1.24) 则与较高的过敏风险存在提示性因果关联。
基于儿童过敏对肠道菌群的因果分析（反向MR）：
反向MR分析旨在探索儿童过敏是否也会影响肠道菌群的组成。结果表明，儿童过敏与特定菌群特征之间存在提示性因果关联。
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代谢通路层面：儿童过敏与脂质IVA生物合成（Lipid IV~A~ biosynthesis, OR 1.11）和NAD补救通路I（NAD salvage pathway I, OR 1.14）的丰度较高相关。
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分类学层面：儿童过敏与以下菌群丰度较低相关：Bacteroidaceae (OR 0.90)、Adlercreutzia (OR 0.79)、Bacteroidales (OR 0.90)、Roseburia (OR 0.89)、Adlercreutzia equolifaciens (OR 0.79)、Holdemania (unclassified) (OR 0.79) 和 Bacteroides vulgatus (OR 0.86)。
讨论与意义：本研究的发现为“微生物组假说”提供了支持，即生命早期肠道微生物失调可能引发过敏性疾病。研究识别出的具有保护作用的菌群（如Odoribacter splanchnicus和Coprococcus）可能通过产生短链脂肪酸（如丁酸盐）等代谢物来调节免疫反应、增强肠道屏障功能，从而降低过敏风险。而一些与风险升高相关的菌群（如某些梭菌属成员）可能与肠道炎症和屏障破坏有关。值得注意的是，本研究也发现了双向因果关系的证据，提示儿童过敏状态也可能反过来影响肠道菌群的构成，例如导致一些有益菌如Roseburia（一种丁酸盐产生菌）的丰度降低。这揭示了宿主生理状态与微生物组之间存在复杂的相互作用。
研究局限与展望：本研究主要基于欧洲人群数据，结论在其他族群中的普适性有待验证。此外，尽管许多关联达到了统计显著性，但其效应值（比值比，Odds Ratio, OR）大多接近1，表明其生物学效应可能较为微弱，解释时需谨慎。尽管如此，这项研究通过MR方法为肠道菌群与儿童过敏之间的潜在因果关系提供了重要线索，所鉴定的特定细菌组成、代谢通路和分类单元，为未来开发基于微生物组的儿童过敏预防和精准治疗策略（如益生菌、益生元或代谢产物干预）指出了潜在靶点。
